Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) is an innate immune receptor expressed in microglia in the brain. A soluble form of TREM2 (sTREM2) derived from proteolytic cleavage of the cell surface receptor is increased in the preclinical stages of AD and positively correlates with the amounts of total and phosphorylated tau in the cerebrospinal fluid. However, the physiological and pathological functions of sTREM2 remain unknown. Here, we show that sTREM2 promotes microglial survival in a PI3K/Akt-dependent manner and stimulates the production of inflammatory cytokines depending on NF-κB. Variants of sTREM2 carrying AD risk-associated mutations were less potent in both suppressing apoptosis and triggering inflammatory responses. Importantly, sTREM2 delivered to the hippocampi of both wild-type and Trem2-knockout mice elevated the expression of inflammatory cytokines and induced morphological changes of microglia. Collectively, these data indicate that sTREM2 triggers microglial activation inducing inflammatory responses and promoting survival. This study has implications for the pathogenesis of AD and provides insights into targeting sTREM2 pathway for AD therapy.

Lactic acid or lactate, a key byproduct of anaerobic glycolysis, plays pivotal roles in routine metabolism. An increase in lactic acid is observed in various pathological conditions such as cancer, diabetes, genetic mitochondrial disease, and aging. While several groups have proposed small molecule inhibitors to reduce circulating lactic acid, there are few clinically relevant ways to manage acute or chronic elevations in lactic acid in patients. In addition, recent evidence suggests that lactic acid exchanges between the gut, blood, and peripheral tissues, and professional marathon runners harbor specific gut microbial species that more efficiently metabolize lactic acid. Inspired by these findings, this work sought to engineer probiotic B. subtilis strains to express lactate oxidase that could increase circulating lactic acid catabolism after delivery to the gut. After optimization, oral administration of engineered B. subtilis to the gut of mice reduced the elevation in blood lactic acid levels after exogenous lactic acid challenge without affecting normal gut microbiota composition, inflammation or liver enzymes. Taken together, through the oral delivery of engineered probiotics to the gastrointestinal tract, our proof-of-concept study offers a new opportunity to therapeutically target diseases where blood lactic acid is elevated, and provides a new approach to 9knocking down9 metabolites to help understand the roles of metabolites in host physiological and pathological processes.

Gliomas are the most common primary malignant tumours of the central nervous system, and neddylation may be a potential target for the treatment of gliomas. Our study analysed neddylation's potential role in gliomas of different pathological types and its correlation with immunotherapy.