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Mithun Mitra
Author with expertise in Regulation of Chromatin Structure and Function
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Cyto-architecture constrains a photoactivation induced tubulin gradient in the syncytialDrosophilaembryo

Sameer Thukral et al.Jan 16, 2019
Abstract Drosophila embryogenesis begins with nuclear division in a common cytoplasm forming a syncytial cell. Morphogen gradient molecules spread across nucleo-cytoplasmic domains to pattern the body axis of the syncytial embryo. The diffusion of molecules across the syncytial nucleo-cytoplasmic domains is potentially constrained by association with the components of cellular architecture, however the extent of restriction has not been examined so far. Here we use photoactivation (PA) to generate a source of cytoplasmic or cytoskeletal molecules in order to monitor the kinetics of their spread in the syncytial Drosophila embryo. Photoactivated PA-GFP and PA-GFP-Tubulin within a fixed anterior area diffused along the antero-posterior axis. These molecules were enriched in cortical cytoplasm above the yolk-filled center suggesting that the cortical cytoplasm is phase separated from the yolk-filled center. The length scales of diffusion were extracted using exponential fits under steady state assumptions. PA-GFP spread to greater distance as compared to PA-GFP-Tubulin. Both gradients were steeper and more restricted when generated in the center of the embryo probably due to a higher density of nucleo-cytoplasmic domains. The length scale of diffusion for PA-GFP-Tubulin gradient increased in mutant embryos containing short plasma membrane furrows and disrupted tubulin cytoskeleton. The PA-GFP gradient shape was unaffected by cyto-architecture perturbation. Taken together, these data show that PA-GFP-Tubulin gradient is largely restricted by its incorporation in the microtubule network and intact plasma membrane furrows. This photoactivation based analysis of protein spread across allows for interpretation of the dependence of gradient formation on the syncytial cyto-architecture.
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Reprogramming, oscillations and transdifferentiation in epigenetic landscapes

Bivash Kaity et al.Sep 25, 2017
Waddington's epigenetic landscape provides a phenomenological understanding of the cell differentiation pathways from the pluripotent to mature lineage-committed cell lines. In light of recent successes in the reverse programming process there has been significant interest in quantifying the underlying landscape picture through the mathematics of gene regulatory networks. We investigate the role of time delays arising from multistep chemical reactions and epigenetic rearrangement on the cell differentiation landscape for a realistic two-gene regulatory network, consisting of self-promoting and mutually inhibiting genes. Our work provides the first theoretical basis of the transdifferentiation process in the presence of delays, where one differentiated cell type can transition to another directly without passing through the undifferentiated state. Additionally, the interplay of time-delayed feedback and a time dependent chemical drive leads to long-lived oscillatory states in appropriate parameter regimes. This work emphasizes the important role played by time-delayed feedback loops in gene regulatory circuits and provides a framework for the characterization of epigenetic landscapes.
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The accidental ally: Nucleosomal barriers can accelerate cohesin mediated loop formation in chromatin

Ajoy Maji et al.Dec 2, 2019
An important question in the context of the 3D organization of chromosomes is the mechanism of formation of large loops between distant base pairs. Recent experiments suggest that the formation of loops might be mediated by Loop Extrusion Factor proteins like cohesin. Experiments on cohesin have shown that cohesins walk diffusively on the DNA, and that nucleosomes act as obstacles to the diffusion, lowering the permeability and hence reducing the effective diffusion constant. An estimation of the times required to form the loops of typical sizes seen in Hi-C experiments using these low effective diffusion constants leads to times that are unphysically large. The puzzle then is the following, how does a cohesin molecule diffusing on the DNA backbone achieve speeds necessary to form the large loops seen in experiments? We propose a simple answer to this puzzle, and show that while at low densities, nucleosomes act as barriers to cohesin diffusion, beyond a certain concentration, they can reduce loop formation times due to a subtle interplay between the nucleosome size and the mean linker length. This effect is further enhanced on considering stochastic binding kinetics of nucleosomes on the DNA backbone, and leads to predictions of lower loop formation times than might be expected from a naive obstacle picture of nucleosomes.
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Predicting scale-dependent chromatin polymer properties from systematic coarse-graining

Sangram Kadam et al.Aug 22, 2022
Simulating chromatin is crucial for predicting genome organization and dynamics. Even though coarse-grained bead-spring polymer models are commonly used to describe chromatin, the relevant bead dimensions, elastic properties, and the nature of inter-bead potentials are unknown. Using publicly available nucleosome-resolution contact probability (Micro-C) data, we systematically coarse-grain chromatin and predict quantities essential for polymer representation of chromatin. We compute size distributions of chromatin beads for different coarse-graining scales, quantify fluctuations and distributions of bond lengths between neighboring regions, and derive effective spring constant values. Unlike the prevalent notion, our findings argue that coarse-grained chromatin beads must be considered as soft particles that can overlap, and we derive an effective inter-bead soft potential and quantify an overlap parameter. We also compute angle distributions between neighboring bonds giving insights into intrinsic folding and local bendability of chromatin. While the nucleosome-linker DNA bond angle naturally emerges from our work, we show that there are two populations of local structural states. The bead sizes, bond lengths, and bond angles show different mean behavior at Topologically Associating Domain (TAD) boundaries and TAD interiors. We integrate our findings into a coarse-grained polymer model and provide quantitative estimates of all model parameters, which can serve as a foundational basis for all future coarse-grained chromatin simulations.
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Protein search processes mediated by chromatin topology

Shuvadip Dutta et al.Dec 13, 2023
Abstract We investigate the role of compaction of chromatin domains in modulating search kinetics of proteins. Collapsed conformations of chromatin, characterised by long loops which bring distant regions of the genome into contact, and manifested structurally as Topologically Associated Domains (TADs) affect search kinetics of DNA associated transcription factors and other proteins. In this study, we investigate the role of the compactness of chromatin on the dynamics of proteins using a minimal model. Using theory and simulations, we show that an optimal compaction exists for which the residence time of proteins on a chromatin-like polymer backbone is minimum. We then show that the fraction of unique sites visited also shows a similar non-monotonic behavior as a function of the polymer compaction. We extend these results to more detailed polymer models - using the Freely Rotating Chain model, a Lennard-Jones bead-spring polymer, and a soft polymer chain model, which approximates chromatin behavior. We show that our results continue to hold for these polymer models, with a minimum residence time at an optimum polymer compaction. Finally, we also analyse the dynamics of proteins on networks generated using experimental chromatin conformation data for several TADs extracted from human chromosomes. Our analysis suggests that TADs exist near this zone of optimality, indicating that chromatin conformations can play a crucial role in modulating protein search strategies.