Preface 1. The purpose of the book 2. Survey of contents 3. How to use the book 4. Notation, terminology and conventions 5. Acknowledgements Part I. Introduction: Part II. Descriptive Methods: 2.1. Introduction 2.2. Data display 2.3. Simple summary quantities 2.4. Modifications for axial data Part III. Models: 3.1. Introduction 3.2. Notation trigonometric moments 3.3. Probability distributions on the circle Part IV. Analysis of a Single Sample of Data: 4.1. Introduction 4.2. Exploratory analysis 4.3. Testing a sample of unit vectors for uniformity 4.4. Nonparametric methods for unimodal data 4.5. Statistical analysis of a random sample of unit vectors from a von Mises distribution 4.6. Statistical analysis of a random sample of unit vectors from a multimodal distribution 4.7. Other topics Part V. Analysis of Two or More Samples, and of Other Experimental Layouts: 5.1. Introduction 5.2. Exploratory analysis 5.3. Nonparametric methods for analysing two or more samples of unimodal data 5.4. Analysis of two or more samples from von Mises distributions 5.5. Analysis of data from more complicated experimental designs Part VI. Correlation and Regression: 6.1. Introduction 6.2. Linear-circular association and circular-linear association 6.3. Circular-circular association 6.4. Regression models for a circular response variable Part VII. Analysis of Data with Temporal or Spatial Structure: 7.1. Introduction 7.2. Analysis of temporal data 7.3. Spatial analysis Part VIII. Some Modern Statistical Techniques for Testing and Estimation: 8.1. Introduction 8.2. Bootstrap methods for confidence intervals and hypothesis tests: general description 8.3. Bootstrap methods for circular data: confidence regions for the mean direction 8.4. Bootstrap methods for circular data: hypothesis tests for mean directions 8.5. Randomisation, or permutation, tests Appendix A. Tables Appendix B. Data sets References Index.

Brain magnetic resonance images (MRI) of 104 healthy children and adolescents, aged 4–18, showed significant effects of age and gender on brain morphometry. Males had larger cerebral (9%) and cerebellar (8%) volumes (P < 0.0001 and P = 0.008. respectively), which remained significant even after correction for height and weight After adjusting for cerebral size, the putamen and globus pallidus remained larger in males, while relative caudate size was larger in females. Neither cerebral nor cerebellar volume changed significantly across this age range. Lateral ventricular volume increased significantly in males (trend for females), with males showing an increase in slope after age 11. In males only, caudate and putamen decreased with age (P = 0.007 and 0.05, respectively). The left lateral ventricles and putamen were significantly greater than the right P = 0.01 and 0.0001, respectively). In contrast, the cerebral hemispheres and caudate showed a highly consistent right greater-than-left asymmetry (P < 0.0001 for both). All volumes demonstrated a high degree of variability. These findings highlight gender-specific maturational changes of the developing brain and the need for large gender-matched samples in pediatric neuropsychiatric studies.

The volume of the temporal lobe, superior temporal gyrus, amygdala, and hippocampus was quantified from magnetic images of the brains of 99 healthy children and adolescents aged 4–18 years. Variability in volume was high for all structures examined. When adjusted for a 9% larger total cerebral volume in males, there were no significant volume differences between sexes. However, sex-specific maturational changes were noted in the volumes of medial temporal structures, with the left amygdala increasing significantly only in males and with the right hippocampus increasing significantly only in females. Right-greater-than-left laterality effects were found for temporal lobe, superior temporal gyrus, amygdala, and hippocampal volumes. These results are consistent with previous preclinical and human studies that have indicated hormonal responsivity of these structures and extend quantitative morphologic findings from the adult literature. In addition to highlighting the need for large samples and sex-matched controls in pediatric neuroimaging studies, the information from this understudied age group may be of use in evaluating developmental hypotheses of neuropsychiatric disorders. © 1996 Wiley-Liss, Inc. 1 This article is a US Government work and, as such, is in the public domain in the United States of America.

Background: Youths with bipolar disorder are ideal for studying illness pathophysiology given their early presentation, lack of extended treatment, and high genetic loading. Adult bipolar disorder MRI studies have focused increasingly on limbic structures and the thalamus because of their role in mood and cognition. On the basis of adult studies, the authors hypothesized a priori that youths with bipolar disorder would have amygdalar, hippocampal, and thalamic volume abnormalities. METHOD: Forty-three youths 6–16 years of age with DSM-IV bipolar disorder (23 male, 20 female) and 20 healthy comparison subjects (12 male, eight female) similar in age and sex underwent structured and clinical interviews, neurological examination, and cognitive testing. Differences in limbic and thalamic brain volumes, on the logarithmic scale, were tested using a two-way (diagnosis and sex) univariate analysis of variance, with total cerebral volume and age controlled. RESULTS: The subjects with bipolar disorder had smaller hippocampal volumes. Further analysis revealed that this effect was driven predominantly by the female bipolar disorder subjects. In addition, both male and female youths with bipolar disorder had significantly smaller cerebral volumes. No significant hemispheric effects were seen. CONCLUSIONS: These findings support the hypothesis that the limbic system, in particular the hippocampus, may be involved in the pathophysiology of pediatric bipolar disorder. While this report may represent the largest MRI study of pediatric bipolar disorder to date, more work is needed to confirm these findings and to determine if they are unique to pediatric bipolar disorder.

Significance The metabolic costs of brain development are thought to explain the evolution of humans’ exceptionally slow and protracted childhood growth; however, the costs of the human brain during development are unknown. We used existing PET and MRI data to calculate brain glucose use from birth to adulthood. We find that the brain’s metabolic requirements peak in childhood, when it uses glucose at a rate equivalent to 66% of the body’s resting metabolism and 43% of the body’s daily energy requirement, and that brain glucose demand relates inversely to body growth from infancy to puberty. Our findings support the hypothesis that the unusually high costs of human brain development require a compensatory slowing of childhood body growth.

High‐functioning autistic and normal school‐age boys were compared using a whole‐brain morphometric profile that includes both total brain volume and volumes of all major brain regions. We performed MRI‐based morphometric analysis on the brains of 17 autistic and 15 control subjects, all male with normal intelligence, aged 7–11 years. Clinical neuroradiologists judged the brains of all subjects to be clinically normal. The entire brain was segmented into cerebrum, cerebellum, brainstem and ventricles. The cerebrum was subdivided into cerebral cortex, cerebral white matter, hippocampus–amygdala, caudate nucleus, globus pallidus plus putamen, and diencephalon (thalamus plus ventral diencephalon). Volumes were derived for each region and compared between groups both before and after adjustment for variation in total brain volume. Factor analysis was then used to group brain regions based on their intercorrelations. Volumes were significantly different between groups overall; and diencephalon, cerebral white matter, cerebellum and globus pallidus–putamen were significantly larger in the autistic group. Brain volumes were not significantly different overall after adjustment for total brain size, but this analysis approached significance and effect sizes and univariate comparisons remained notable for three regions, although not all in the same direction: cerebral white matter showed a trend towards being disproportionately larger in autistic boys, while cerebral cortex and hippocampus–amygdala showed trends toward being disproportionately smaller. Factor analysis of all brain region volumes yielded three factors, with central white matter grouping alone, and with cerebral cortex and hippocampus–amygdala grouping separately from other grey matter regions. This morphometric profile of the autistic brain suggests that there is an overall increase in brain volumes compared with controls. Additionally, results suggest that there may be differential effects driving white matter to be larger and cerebral cortex and hippocampus–amygdala to be relatively smaller in the autistic than in the typically developing brain. The cause of this apparent dissociation of cerebral cortical regions from subcortical regions and of cortical white from grey matter is unknown, and merits further investigation.

The cortical underconnectivity theory asserts that reduced long-range functional connectivity might contribute to a neural mechanism for autism. We examined resting-state blood oxygen level–dependent interhemispheric correlation in 53 males with high-functioning autism and 39 typically developing males from late childhood through early adulthood. By constructing spatial maps of correlation between homologous voxels in each hemisphere, we found significantly reduced interhemispheric correlation specific to regions with functional relevance to autism: sensorimotor cortex, anterior insula, fusiform gyrus, superior temporal gyrus, and superior parietal lobule. Observed interhemispheric connectivity differences were better explained by diagnosis of autism than by potentially confounding neuropsychological metrics of language, IQ, or handedness. Although both corpus callosal volume and gray matter interhemispheric connectivity were significantly reduced in autism, no direct relationship was observed between them, suggesting that structural and functional metrics measure different aspects of interhemispheric connectivity. In the control but not the autism sample, there was decreasing interhemispheric correlation with subject age. Greater differences in interhemispheric correlation were seen for more lateral regions in the brain. These findings suggest that long-range connectivity abnormalities in autism are spatially heterogeneous and that transcallosal connectivity is decreased most in regions with functions associated with behavioral abnormalities in autism. Autism subjects continue to show developmental differences in interhemispheric connectivity into early adulthood.

Group differences in resting state functional magnetic resonance imaging connectivity between individuals with autism and typically developing controls have been widely replicated for a small number of discrete brain regions, yet the whole-brain distribution of connectivity abnormalities in autism is not well characterized. It is also unclear whether functional connectivity is sufficiently robust to be used as a diagnostic or prognostic metric in individual patients with autism. We obtained pairwise functional connectivity measurements from a lattice of 7266 regions of interest covering the entire grey matter (26.4 million connections) in a well-characterized set of 40 male adolescents and young adults with autism and 40 age-, sex- and IQ-matched typically developing subjects. A single resting state blood oxygen level-dependent scan of 8 min was used for the classification in each subject. A leave-one-out classifier successfully distinguished autism from control subjects with 83% sensitivity and 75% specificity for a total accuracy of 79% (P = 1.1 × 10−7). In subjects <20 years of age, the classifier performed at 89% accuracy (P = 5.4 × 10−7). In a replication dataset consisting of 21 individuals from six families with both affected and unaffected siblings, the classifier performed at 71% accuracy (91% accuracy for subjects <20 years of age). Classification scores in subjects with autism were significantly correlated with the Social Responsiveness Scale (P = 0.05), verbal IQ (P = 0.02) and the Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic's combined social and communication subscores (P = 0.05). An analysis of informative connections demonstrated that region of interest pairs with strongest correlation values were most abnormal in autism. Negatively correlated region of interest pairs showed higher correlation in autism (less anticorrelation), possibly representing weaker inhibitory connections, particularly for long connections (Euclidean distance >10 cm). Brain regions showing greatest differences included regions of the default mode network, superior parietal lobule, fusiform gyrus and anterior insula. Overall, classification accuracy was better for younger subjects, with differences between autism and control subjects diminishing after 19 years of age. Classification scores of unaffected siblings of individuals with autism were more similar to those of the control subjects than to those of the subjects with autism. These findings indicate feasibility of a functional connectivity magnetic resonance imaging diagnostic assay for autism.

Abstract The purpose of this article is to consider the use of the EM algorithm (Dempster, Laird, and Rubin 1977) for both maximum likelihood (ML) and restricted maximum likelihood (REML) estimation in a general repeated measures setting using a multivariate normal data model with linear mean and covariance structure (Anderson 1973). Several models and methods of analysis have been proposed in recent years for repeated measures data; Ware (1985) presented an overview. Because the EM algorithm is a general-purpose, iterative method for computing ML estimates with incomplete data, it has often been used in this particular setting (Dempster et al. 1977; Andrade and Helms 1984; Jennrich and Schluchter 1985). There are two apparently different approaches to using the EM algorithm in this setting. In one application, each experimental unit is observed under a standard protocol specifying measurements at each of n occasions (or under n conditions), and incompleteness implies that the number of measurements actually collected on each unit is less than the requisite n for at least some units. In this circumstance, incompleteness may be modeled if one regards the measurements actually collected as the observed data, the conceptual set of n measurements on each individual as the complete data, and the unobserved data as the missing measurements on those units with fewer than n observations. Application of the EM algorithm in this setting [referred to as “missing data” in Dempster et al. (1977) and “incomplete data” in Jennrich and Schluchter (1985)] was discussed by Orchard and Woodbury (1972), Beale and Little (1975), and Jennrich and Schluchter (1985). One drawback of this approach in the longitudinal data setting is that the multivariate model with linear mean and covariance structure does not, in general, possess closed-form solutions even with complete data (Anderson 1973; Szatrowski 1980). Thus implementing the EM algorithm requires either an iterative M step within each EM iteration or the use of a generalized EM (GEM) algorithm that requires only that the complete data likelihood be increased rather than maximized at each M step. A second drawback is that this approach requires specification of the covariates for both the observed and the missing observations. If the covariates are unknown for the missing observations, arbitrary values must be specified, which may affect the rate but not the final point of convergence (Jennrich and Schluchter 1985). The second application of the EM algorithm arises naturally when we use mixed models to analyze serial measurements. In this setting, the incomplete data are modeled quite differently. The observed data are as before, that is, the measurements actually collected on each unit. The complete data, however, consist of the observed data plus the unobservable random parameters and error terms specified in the mixed model. Thus the missing data (the random parameters and error terms) would not be viewed as data in the traditional statistical sense. Laird and Ware (1982) and Andrade and Helms (1984) took this approach. This article shows that the latter approach is more general and encompasses the missing-data approach as a special case. This result has several important applications. First, it means that EM algorithms encoded for models with random effects can also be used for multivariate normal models with arbitrary covariance structure and missing data. Second, this approach avoids specification of covariates for missing observations. Finally, use of the general formulation means that closed-form solutions for the complete data maximization will exist for a much broader class of models, enabling one to avoid use of GEM or iterations within each M step. For a certain class of multivariate growth curve models with random effects structure (Reinsel 1982), closed-form solutions exist for both ML and REML estimates of the mean and covariance parameters. Formulas for these closed-form solutions are given that are applicable whenever the solution is not on the boundary. The choice of starting values for the EM iterations is important, since the EM algorithm will not, in general, converge from arbitrary starting values to the closed-form solution (if it exists) in one iteration. Several possibilities for starting values are given. The rate of convergence of the EM algorithm is generally linear. The actual speed of convergence in two data examples is shown to depend heavily on both the actual data set and the assumed structure for the covariance matrix. We discuss two methods for accelerating convergence, which we find are most useful when the covariance matrix is assumed to have a random effects structure. When the covariance matrix is assumed to be arbitrary, the EM iterations reduce to familiar iteratively reweighted least squares (IRLS) computations. The EM algorithm has the unusual property in this setting that when all of the data are complete (no missing observations), the iterations are still IRLS, but the rate of convergence changes from linear to quadratic.