Abstract Targeting the site of inflammation is an ideal approach for treating inflammatory bowel disease (IBD). Inflammation targeting enables maximal drug-on-target effects while minimizing off-target side effects. Negatively charged drug carriers have been shown to facilitate drug delivery to inflamed colon mucosa after local administration. To modulate the negative charges and integrate responsiveness to stimuli, here we describe thermo-responsive, inflammation-targeting (TRIT) hydrogels based on functionalized poly( N -isopropylacrylamide- co -methacrylic acid) (PNIPAM-MAA). We show that both chemical modification types and polymer molecular weights affect the resultant microgels’ adhesion to the inflamed colon in dextran sulfate sodium (DSS)-induced murine colitis in vivo . Further, we quantified the correlations between microgels’ adhesion and colitis severity for individual mice, demonstrating that the microgels’ adhesion correlated directly with weight loss percentage in DSS-treated mice. By exploiting charge-mediated interaction and thermo-responsiveness, TRIT hydrogels represent a promising strategy to target inflamed colon mucosa as a drug delivery platform for colonic IBD treatment. Teaser This study developed thermo-responsive, inflammation-targeting (TRIT) hydrogels that harness charge-mediated interaction and sol-to-gel transition to target inflamed colon mucosa as a new approach for treating inflammatory bowel disease.

Cupin proteins share a double-stranded β-helix fold, form one of the largest superfamilies and possess remarkable functional diversity. They usually form homooligomeric states. Michailidou et al. recently reported that a cupin protein Pac13, which is a dehydratase mediating the formation of the 3'-deoxy nucleoside of pacidamycins, is an unusual, small monomer. However, a careful analysis of the biophysical and structural data provided by the authors clearly indicates that Pac13 is a homodimer.

Sm-class ribonucleoprotein particles (RNPs) are ring-shaped structures (Sm cores) formed by Sm hetero-heptamer around a segment of RNA, containing a nonameric oligoribonucleotide, PuAUUUNUGPu, followed by a stem-loop, and are basic structural modules critical for stability and functions of spliceosomal, telomerase and U7 RNPs. In the chaperones-assisted Sm core assembly, Gemin2 of the SMN complex, not only binds SmD1/D2/F/E/G (5Sm), but also serves as a checkpoint via a negative cooperativity mechanism uncovered in our recent study: Gemin2 constricts the horseshoe-shaped 5Sm in a narrow conformation from outside, preventing non-cognate RNA and SmD3/B from joining; only cognate RNA can bind inside 5Sm and widen 5Sm, dissociating Gemin2 from 5Sm and recruiting SmD3/B. However, the structural mechanics is unknown. Here I describe a coordinate-improved structure of 5Sm bound by Gemin2/SMN. Moreover, via new analysis, comparison of this structure with those of newly coordinate-improved Sm cores reveals the negative cooperativity mechanism between Gemin2 and RNA in binding 5Sm at atomic resolution level and provides structural insights into RNA selection and Gemin2’s release in Sm core assembly. Finally, implications in the evolution of the Sm-core assembly chaperoning machinery and the neurodegenerative disease spinal muscular atrophy caused by SMN deficiency are discussed.

The assembly of snRNP cores, in which seven Sm proteins, D1/D2/F/E/G/D3/B, form a ring around the nonameric Sm site of snRNAs, is the early step of spliceosome formation and essential to eukaryotes. It is mediated by the PMRT5 and SMN complexes sequentially in vivo . SMN deficiency causes neurodegenerative disease spinal muscular atrophy (SMA). How the SMN complex assembles snRNP cores is largely unknown, especially how the SMN complex achieves high RNA assembly specificity and how it is released. Here we show, using crystallographic and biochemical approaches, that Gemin2 of the SMN complex enhances RNA specificity of SmD1/D2/F/E/G via a negative cooperativity between Gemin2 and RNA in binding SmD1/D2/F/E/G. Gemin2, independent of its N-tail, constrains the horseshoe-shaped SmD1/D2/F/E/G from outside in a physiologically relevant, narrow state, enabling high RNA specificity. Moreover, the assembly of RNAs inside widens SmD1/D2/F/E/G, causes the release of Gemin2/SMN allosterically and allows SmD3/B to join. The assembly of SmD3/B further facilitates the release of Gemin2/SMN. This is the first to show negative cooperativity in snRNP assembly, which provides insights into RNA selection and the SMN complex’s release. These findings reveal a basic mechanism of snRNP core assembly and facilitate pathogenesis studies of SMA.