Bone is a dynamic tissue and requires the precise coordination of formation with loss. Here, Xu Cao and his colleagues show that the bone-chewing activity of osteoclasts results in the local release of active TGF-β1 from the surface of the bone, inducing the migration of nearby bone-forming osteoblastic progenitor cells to this resorbed region. In this manner, proper matching of the localized rates of bone loss and bone creation is ensured ( pages 729–731 ). Bone remodeling depends on the precise coordination of bone resorption and subsequent bone formation. Disturbances of this process are associated with skeletal diseases, such as Camurati-Engelmann disease (CED). We show using in vitro and in vivo models that active TGF-β1 released during bone resorption coordinates bone formation by inducing migration of bone marrow stromal cells, also known as bone mesenchymal stem cells, to the bone resorptive sites and that this process is mediated through a SMAD signaling pathway. Analyzing mice carrying a CED-derived mutant TGFB1 (encoding TGF-β1), which show the typical progressive diaphyseal dysplasia seen in the human disease, we found high levels of active TGF-β1 in the bone marrow. Treatment with a TGF-β type I receptor inhibitor partially rescued the uncoupled bone remodeling and prevented the fractures. Thus, as TGF-β1 functions to couple bone resorption and formation, modulation of TGF-β1 activity could be an effective treatment for bone remodeling diseases.

The assembly of primary cilia is dependant on intraflagellar transport (IFT), which mediates the bidirectional movement of proteins between the base and tip of the cilium. In mice, congenic mutations disrupting genes required for IFT (e.g., Tg737 or the IFT kinesin Kif3a) are embryonic lethal, whereas kidney-specific disruption of IFT results in severe, rapidly progressing cystic pathology [1Lin F. Hiesberger T. Cordes K. Sinclair A.M. Goldstein L.S. Somlo S. Igarashi P. Kidney-specific inactivation of the KIF3A subunit of kinesin-II inhibits renal ciliogenesis and produces polycystic kidney disease.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 5286-5291Crossref PubMed Scopus (436) Google Scholar, 2Marszalek J.R. Ruiz-Lozano P. Roberts E. Chien K.R. Goldstein L.S. Situs inversus and embryonic ciliary morphogenesis defects in mouse mutants lacking the KIF3A subunit of kinesin-II.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96: 5043-5048Crossref PubMed Scopus (423) Google Scholar, 3Murcia N.S. Richards W.G. Yoder B.K. Mucenski M.L. Dunlap J.R. Woychik R.P. The Oak Ridge Polycystic Kidney (orpk) disease gene is required for left-right axis determination.Development. 2000; 127: 2347-2355Crossref PubMed Google Scholar]. Although the function of primary cilia in most tissues is unknown, in the kidney they are mechanosenstive organelles that detect fluid flow through the tubule lumen [4Singla V. Reiter J.F. The primary cilium as the cell's antenna: Signaling at a sensory organelle.Science. 2006; 313: 629-633Crossref PubMed Scopus (761) Google Scholar]. The loss of this flow-induced signaling pathway is thought to be a major contributing factor to cyst formation [5Praetorius H.A. Spring K.R. The renal cell primary cilium functions as a flow sensor.Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2003; 12: 517-520Crossref PubMed Scopus (200) Google Scholar, 6Nauli S.M. Alenghat F.J. Luo Y. Williams E. Vassilev P. Li X. Elia A.E. Lu W. Brown E.M. Quinn S.J. et al.Polycystins 1 and 2 mediate mechanosensation in the primary cilium of kidney cells.Nat. Genet. 2003; 33: 129-137Crossref PubMed Scopus (1514) Google Scholar, 7Al-Bhalal L. Akhtar M. Molecular basis of autosomal dominant polycystic kidney disease.Adv. Anat. Pathol. 2005; 12: 126-133Crossref PubMed Scopus (37) Google Scholar]. Recent data also suggest that there is a connection between ciliary dysfunction and obesity as evidenced by the discovery that proteins associated with human obesity syndromes such as Alström and Bardet-Biedl localize to this organelle [8Li G. Vega R. Nelms K. Gekakis N. Goodnow C. McNamara P. Wu H. Hong N.A. Glynne R. A Role for Alstrom Syndrome Protein, Alms1, in Kidney Ciliogenesis and Cellular Quiescence.PLoS Genet. 2007; 3: e8Crossref PubMed Scopus (113) Google Scholar]. To more directly assess the importance of cilia in postnatal life, we utilized conditional alleles of two ciliogenic genes (Tg737 and Kif3a) to systemically induce cilia loss in adults. Surprisingly, the cystic kidney pathology in these mutants is dependent on the time at which cilia loss was induced, suggesting that cyst formation is not simply caused by impaired mechanosensation. In addition to the cystic pathology, the conditional cilia mutant mice become obese, are hyperphagic, and have elevated levels of serum insulin, glucose, and leptin. We further defined where in the body cilia are required for normal energy homeostasis by disrupting cilia on neurons throughout the central nervous system and on pro-opiomelanocortin-expressing cells in the hypothalamus, both of which resulted in obesity. These data establish that neuronal cilia function in a pathway regulating satiety responses.

Abstract Evidence suggests that the histone deacetylase, SIRT1, is a mediator of life span extension by calorie restriction; however, SIRT1 may paradoxically increase the risk of cancer. To better understand the relationship among SIRT1, energy balance, and cancer, two experiments were done. First, a transgenic mouse model of prostate cancer (transgenic adenocarcinoma of mouse prostate; TRAMP) was used to determine the role of energy balance on SIRT1 expression and the effect of cancer stage on SIRT1 and hypermethylated in cancer-1 (HIC-1). Second, immunohistochemistry was done on human prostate tumors to determine if SIRT1 was differentially expressed in tumor cells versus uninvolved cells. Results show that SIRT1 is not increased in the dorsolateral prostate (DLP) of calorie-restricted mice during carcinogenesis. In contrast, when examined in the DLP as a function of pathologic score, SIRT1 was significantly elevated in mice with poorly differentiated adenocarcinomas compared with those with less-advanced disease. HIC-1, which has been shown to regulate SIRT1 levels, was markedly reduced in the same tumors, suggesting that a reduction in HIC-1 may be in part responsible for the increased expression of SIRT1 in prostatic adenocarcinomas. Furthermore, immunostaining of human prostate tumors showed that cancer cells had greater SIRT1 expression than uninvolved cells. In conclusion, DLP SIRT1 expression from calorie-restricted mice was not altered during carcinogenesis. However, SIRT1 expression was increased in mice with poorly differentiated adenocarcinomas and in human prostate cancer cells. Because SIRT1 may function as a tumor promoter, these results suggest that SIRT1 should be considered as a potential therapeutic target for prostate cancer. [Cancer Res 2007;67(14):6612–8]

To investigate the variations in body weight, food intake, and body composition of both male and female C57BL/6J mice during a diet-induced obesity model with high-fat diet (HFD) feeding.Mice were individually housed and fed ad libitum either a low-fat diet (LFD, 10% calories from fat; n = 15 male, n = 15 female) or HFD (45% calories from fat; n = 277 male, n = 278 female) from 8 to 43 weeks of age. Body weight, food intake, and body composition were routinely measured.Body weight was significantly increased with HFD (vs. LFD) in males from week 14 (P = 0.0221) and in females from week 27 (P = 0.0076). Fat mass and fat-free mass of all groups were significantly increased over time (all P < 0.0001), with a large variation observed in fat mass. Baseline fat mass, fat-free mass, and daily energy intake were significant predictors of future body weight for both sexes (P < 0.0001). Baseline fat mass was a significant predictor of future body fat (P < 0.0001).Both males and females have large variations in fat mass, and this variability increases over time, while that of fat-free mass remains relatively stable. Sex differences exist in HFD responses and multivariate predicting models of body weight.

Abstract The consequences of pathogenic variants in the NF1 gene can manifest in numerous tissues as a result of loss of neurofibromin protein function(s). A known function of NF1 is negative regulation of p21ras signaling via a GTPase activating (Ras-GAP) domain. Besides modulation of Ras signaling as a tumor suppressor, other functions of this multi-domain protein are less clear. Biallelic inactivation of NF1 leads to an embryonic lethal phenotype, while neurofibromin is expressed at varying levels in most tissues beyond developmental stages. Taking advantage of the mouse genetics toolkit, we established novel tamoxifen-inducible systemic knockout Nf1 mouse models (C57BL/6) to gain a better understanding of the role of Nf1 in the adult (3-4 months) mouse. Following inactivation of floxed Nf1 alleles, adult CAGGCre-ER TM ;Nf1 4F/4F mice lose function of Nf1 systemically. Both male and female animals do not survive beyond 11 days post-tamoxifen induction and exhibit histological changes in multiple tissues. During this acute crisis, CAGGCre-ER TM ;Nf1 4F/4F mice are not able to maintain body temperature or body mass, and expend all adipose tissue; however, they continue to consume food and absorb calories comparable to littermate-paired controls. Targeted metabolite analyses and indirect calorimetry studies revealed altered fat metabolism, amino acid metabolism and energy expenditure, with animals undergoing metabolic crisis and torpor-like states. Thermoneutral conditions accelerated the acute, lethal phenotype coincident with lower food intake. This study reveals that systemic loss of neurofibromin in the adult mouse induces metabolic dysfunction and lethality, thus highlighting potential functions of this multi-domain protein in addition to tumor suppression.

Caloric restriction (CR) results in reduced energy and protein intake, raising questions about protein restriction's contribution to CR longevity benefits. We kept ad libitum (AL)-fed male C57BL/6J mice at 27°C (AL27) and pair-fed (PF) mice at 22°C (22(PF27)). The 22(PF27) group was fed to match AL27 while restricted for calories due to cold-induced metabolism. The 22(PF27) mice had significantly lower body weight, lean mass, fat mass, leptin, IGF-1, and TNF-α levels than AL27 mice (p<0.001 for all). Manipulations over ~11 weeks resulted in significant differences in body temperature, physical activity, and expression of key genes linked to hunger in the hypothalamus. Survival was significantly greater in 22(PF27) compared to AL27 overall (p<0.001). CR in the context of equivalent energy and protein intake resulted in hormonal, metabolic, and physiological benefits and extended longevity. Hence, energy imbalance, rather than low energy or protein intake per se, mediates the benefits of CR.