A major limitation of cell therapies is the rapid decline in viability and function of the transplanted cells. Here we describe a strategy to enhance cell therapy via the conjugation of adjuvant drug-loaded nanoparticles to the surfaces of therapeutic cells. With this method of providing sustained pseudoautocrine stimulation to donor cells, we elicited marked enhancements in tumor elimination in a model of adoptive T cell therapy for cancer. We also increased the in vivo repopulation rate of hematopoietic stem cell grafts with very low doses of adjuvant drugs that were ineffective when given systemically. This approach is a simple and generalizable strategy to augment cytoreagents while minimizing the systemic side effects of adjuvant drugs. In addition, these results suggest therapeutic cells are promising vectors for actively targeted drug delivery.

Vaccines based on recombinant proteins avoid the toxicity and antivector immunity associated with live vaccine (for example, viral) vectors, but their immunogenicity is poor, particularly for CD8+ T-cell responses. Synthetic particles carrying antigens and adjuvant molecules have been developed to enhance subunit vaccines, but in general these materials have failed to elicit CD8+ T-cell responses comparable to those for live vectors in preclinical animal models. Here, we describe interbilayer-crosslinked multilamellar vesicles formed by crosslinking headgroups of adjacent lipid bilayers within multilamellar vesicles. Interbilayer-crosslinked vesicles stably entrapped protein antigens in the vesicle core and lipid-based immunostimulatory molecules in the vesicle walls under extracellular conditions, but exhibited rapid release in the presence of endolysosomal lipases. We found that these antigen/adjuvant-carrying vesicles form an extremely potent whole-protein vaccine, eliciting endogenous T-cell and antibody responses comparable to those for the strongest vaccine vectors. These materials should enable a range of subunit vaccines and provide new possibilities for therapeutic protein delivery. A potent vaccine-delivery system based on interbilayer-crosslinked multilamellar vesicles is reported. The lipid vesicles enable extracellular co-entrapment of protein antigens and immunostimulatory molecules, which are released in vivo, eliciting endogenous T-cell and antibody responses comparable to those for live vaccines.

Background Many mathematical models have investigated the impact of expanding access to antiretroviral therapy (ART) on new HIV infections. Comparing results and conclusions across models is challenging because models have addressed slightly different questions and have reported different outcome metrics. This study compares the predictions of several mathematical models simulating the same ART intervention programmes to determine the extent to which models agree about the epidemiological impact of expanded ART. Methods and Findings Twelve independent mathematical models evaluated a set of standardised ART intervention scenarios in South Africa and reported a common set of outputs. Intervention scenarios systematically varied the CD4 count threshold for treatment eligibility, access to treatment, and programme retention. For a scenario in which 80% of HIV-infected individuals start treatment on average 1 y after their CD4 count drops below 350 cells/µl and 85% remain on treatment after 3 y, the models projected that HIV incidence would be 35% to 54% lower 8 y after the introduction of ART, compared to a counterfactual scenario in which there is no ART. More variation existed in the estimated long-term (38 y) reductions in incidence. The impact of optimistic interventions including immediate ART initiation varied widely across models, maintaining substantial uncertainty about the theoretical prospect for elimination of HIV from the population using ART alone over the next four decades. The number of person-years of ART per infection averted over 8 y ranged between 5.8 and 18.7. Considering the actual scale-up of ART in South Africa, seven models estimated that current HIV incidence is 17% to 32% lower than it would have been in the absence of ART. Differences between model assumptions about CD4 decline and HIV transmissibility over the course of infection explained only a modest amount of the variation in model results. Conclusions Mathematical models evaluating the impact of ART vary substantially in structure, complexity, and parameter choices, but all suggest that ART, at high levels of access and with high adherence, has the potential to substantially reduce new HIV infections. There was broad agreement regarding the short-term epidemiologic impact of ambitious treatment scale-up, but more variation in longer term projections and in the efficiency with which treatment can reduce new infections. Differences between model predictions could not be explained by differences in model structure or parameterization that were hypothesized to affect intervention impact. Please see later in the article for the Editors' Summary

The COVID-19 pandemic could lead to disruptions to provision of HIV services for people living with HIV and those at risk of acquiring HIV in sub-Saharan Africa, where UNAIDS estimated that more than two-thirds of the approximately 38 million people living with HIV resided in 2018. We aimed to predict the potential effects of such disruptions on HIV-related deaths and new infections in sub-Saharan Africa.In this modelling study, we used five well described models of HIV epidemics (Goals, Optima HIV, HIV Synthesis, an Imperial College London model, and Epidemiological MODeling software [EMOD]) to estimate the effect of various potential disruptions to HIV prevention, testing, and treatment services on HIV-related deaths and new infections in sub-Saharan Africa lasting 6 months over 1 year from April 1, 2020. We considered scenarios in which disruptions affected 20%, 50%, and 100% of the population.A 6-month interruption of supply of antiretroviral therapy (ART) drugs across 50% of the population of people living with HIV who are on treatment would be expected to lead to a 1·63 times (median across models; range 1·39-1·87) increase in HIV-related deaths over a 1-year period compared with no disruption. In sub-Saharan Africa, this increase amounts to a median excess of HIV deaths, across all model estimates, of 296 000 (range 229 023-420 000) if such a high level of disruption occurred. Interruption of ART would increase mother-to-child transmission of HIV by approximately 1·6 times. Although an interruption in the supply of ART drugs would have the largest impact of any potential disruptions, effects of poorer clinical care due to overstretched health facilities, interruptions of supply of other drugs such as co-trimoxazole, and suspension of HIV testing would all have a substantial effect on population-level mortality (up to a 1·06 times increase in HIV-related deaths over a 1-year period due to disruptions affecting 50% of the population compared with no disruption). Interruption to condom supplies and peer education would make populations more susceptible to increases in HIV incidence, although physical distancing measures could lead to reductions in risky sexual behaviour (up to 1·19 times increase in new HIV infections over a 1-year period if 50% of people are affected).During the COVID-19 pandemic, the primary priority for governments, donors, suppliers, and communities should focus on maintaining uninterrupted supply of ART drugs for people with HIV to avoid additional HIV-related deaths. The provision of other HIV prevention measures is also important to prevent any increase in HIV incidence.Bill & Melinda Gates Foundation.

New WHO guidelines recommend ART initiation for HIV-positive persons with CD4 cell counts ≤500 cells/µL, a higher threshold than was previously recommended. Country decision makers must consider whether to further expand ART eligibility accordingly.We used multiple independent mathematical models in four settings-South Africa, Zambia, India, and Vietnam-to evaluate the potential health impact, costs, and cost-effectiveness of different adult ART eligibility criteria under scenarios of current and expanded treatment coverage, with results projected over 20 years. Analyses considered extending eligibility to include individuals with CD4 ≤500 cells/µL or all HIV-positive adults, compared to the previous recommendation of initiation with CD4 ≤350 cells/µL. We assessed costs from a health system perspective, and calculated the incremental cost per DALY averted ($/DALY) to compare competing strategies. Strategies were considered 'very cost-effective' if the $/DALY was less than the country's per capita gross domestic product (GDP; South Africa: $8040, Zambia: $1425, India: $1489, Vietnam: $1407) and 'cost-effective' if $/DALY was less than three times per capita GDP.In South Africa, the cost per DALY averted of extending ART eligibility to CD4 ≤500 cells/µL ranged from $237 to $1691/DALY compared to 2010 guidelines; in Zambia, expanded eligibility ranged from improving health outcomes while reducing costs (i.e. dominating current guidelines) to $749/DALY. Results were similar in scenarios with substantially expanded treatment access and for expanding eligibility to all HIV-positive adults. Expanding treatment coverage in the general population was therefore found to be cost-effective. In India, eligibility for all HIV-positive persons ranged from $131 to $241/DALY and in Vietnam eligibility for CD4 ≤500 cells/µL cost $290/DALY. In concentrated epidemics, expanded access among key populations was also cost-effective.Earlier ART eligibility is estimated to be very cost-effective in low- and middle-income settings, although these questions should be revisited as further information becomes available. Scaling-up ART should be considered among other high-priority health interventions competing for health budgets.The Bill and Melinda Gates Foundation and World Health Organization.

Abstract The efficacy of antiretroviral therapy is significantly compromised by medication non-adherence. Long-acting enteral systems that can ease the burden of daily adherence have not yet been developed. Here we describe an oral dosage form composed of distinct drug–polymer matrices which achieved week-long systemic drug levels of the antiretrovirals dolutegravir, rilpivirine and cabotegravir in a pig. Simulations of viral dynamics and patient adherence patterns indicate that such systems would significantly reduce therapeutic failures and epidemiological modelling suggests that using such an intervention prophylactically could avert hundreds of thousands of new HIV cases. In sum, weekly administration of long-acting antiretrovirals via a novel oral dosage form is a promising intervention to help control the HIV epidemic worldwide.

Injectable lenacapavir administered every 6 months is a promising product for HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP). We aimed to estimate the health and budget impacts and threshold price at which lenacapavir could be cost-effective in eastern and southern Africa.

Objectives: Mathematical models have unanimously predicted that a first-generation HIV vaccine would be useful and cost-effective to roll out, but that its overall impact would be insufficient to reverse the epidemic. Here, we explore what factors contribute most to limiting the impact of such a vaccine. Methods: Ranging from a theoretical ideal to a more realistic regimen, mirroring the one used in the currently ongoing trial in South Africa (HVTN 702), we model a nested hierarchy of vaccine attributes such as speed of roll-out, efficacy, and retention of booster doses. Results: The predominant reasons leading to a substantial loss of vaccine impact on the HIV epidemic are the time required to scale up mass vaccination, limited durability and waning of efficacy. Conclusions: A partially effective HIV vaccine will be a critical milestone for the development of a highly effective, durable, and scalable next-generation vaccine. Accelerated development, expedited vaccine availability, and improved immunogenicity are the main attributes of a vaccine that could dramatically reverse the course of the epidemic in highly endemic countries.

Introduction SEARCH is one of four randomized-controlled trials (RCTs) investigating the strategy of community-based treatment-as-prevention (TasP) for the reduction of HIV incidence in sub-Saharan Africa. SEARCH takes place among 32 pair-matched rural communities in three regions of East Africa and exceeded the UNAIDS 90-90-90 targets for HIV testing, linkage to care, and viral suppression in the intervention arm. We used mathematical modeling to estimate expected 3-year cumulative HIV incidence in both arms of the trial, using different assumptions about two main sources of uncertainty: scale-up of antiretroviral therapy (ART) in the control arm, and the degree of mixing between SEARCH residents and non-residents. Methods We used the HIV modelling software EMOD-HIV to configure and calibrate a new model of the SEARCH communities. The 32 trial communities were clustered into six nodes (three for the control arm and three for the intervention arm) using k-means clustering based on community HIV prevalence, male circumcision rates, mobility, and geographic region. The model was parameterized using data on demographics, HIV prevalence, male circumcision rates, and viral suppression data collected at trial baseline in 2013, and calibrated to node-specific and age-specific HIV prevalence, ART coverage, and population size. Using data on ART scale-up in subsequent follow-up years in the trial, we varied linkage to ART in the control arm and the degree of external mixing between SEARCH residents and non-residents. Results If no external mixing and no additional control arm ART linkage occurred, we estimate the trial would report a relative risk (RR) of 0.60 (95% CI 0.54-0.67, p<0.001), with all simulations showing a significant result. However, if SEARCH residents mixed equivalently with non-residents and ART linkage in the control arm also increased such that the control arm also exceeded the 73% viral suppression target, the RR is estimated to be 0.96 (95% CI 0.87-1.06, p=0.458) and 72% of simulations are non-significant. Given our "best guess" assumptions about external mixing and year 3 data on ART linkage in the control arm, the RR is estimated to be 0.90 (95% CI 0.81-1.00, p=0.05), with 49% non-significant simulations. Conclusion The SEARCH trial is predicted to show a 4-40% reduction in cumulative 3-year incidence, but between 18-72% of simulations were non-significant if either or both ART linkage in the control arm and external mixing are substantial. Despite achieving the 90-90-90 targets, our "best guess" is that the SEARCH trial has an equal probability of reporting a non-significant reduction in HIV incidence as it does a significant reduction.