Caveolin-3 is the major structural protein of caveolae in muscle cells. Mutations in the CAV3 gene cause different type of muscle disorders mostly characterized by defects in membrane integrity and repair, deregulation in the expression of various muscle proteins and deregulation of several muscle associated signaling pathways. We show here that myotubes derived from patients bearing the CAV3 P28L and R26Q mutations present a lack of functional caveolae at the plasma membrane which results in an abnormal mechanoresponse. Mutant myotubes can no longer buffer the increase of membrane tension induced by mechanical stress and present an hyperactivation of the IL6/STAT3 signaling pathway at rest and under mechanical stress. The impaired mechanical regulation of the IL6/STAT3 signaling pathway by caveolae leads to chronic activation and a higher expression of muscle specific genes. These defects could be reversed by reassembling a pool of functional caveolae through expression of wild type Cav3. Our findings bring more mechanistic insight into human Cav3 associated muscle disorders and show a general defect in the mechanoresponse of CAV3 P28L and R26Q myotubes.

Tissue homeostasis requires regulation of cell-cell communication, which relies on signaling molecules and cell contacts. In skin epidermis, keratinocytes secrete specific factors transduced by melanocytes into signaling cues to promote their pigmentation and dendrite outgrowth, while melanocytes transfer melanin pigments to keratinocytes to convey skin photoprotection. How epidermal cells integrate these functions remains poorly characterized. Here, we found that caveolae polarize in melanocytes and are particularly abundant at melanocyte-keratinocyte interface. Caveolae in melanocytes are sensitive to ultra-violet radiations and miRNAs released by keratinocytes. Preventing caveolae formation in melanocytes results in increased production of intracellular cAMP and melanin pigments, but decreases cell protrusions, cell-cell contacts, pigment transfer and epidermis pigmentation. Altogether, our data establish that, in melanocytes, caveolae serve as key molecular hubs that couple signaling outputs from keratinocytes to mechanical plasticity. This process is crucial to maintain cell-cell contacts and intercellular communication, skin pigmentation and tissue homeostasis.