In 2009 we reported the fatal case of a toddler who had received codeine after adenotonsillectomy for obstructive sleep apnea syndrome. The child was an ultra-rapid metabolizer of cytochrome P4502D6 (CYP2D6). We now report 3 additional fatal or life-threatening cases from North America. In the 2 fatal cases, functional gene duplications encoding for CYP2D6 caused a significantly greater production of potent morphine from its parent drug, codeine. A severe case of respiratory depression in an extensive metabolizer is also noted. These cases demonstrate that analgesia with codeine or other opioids that use the CYP2D6 pathway after adenotonsillectomy may not be safe in young children with obstructive sleep apnea syndrome.

Purpose Anthracycline-induced cardiotoxicity (ACT) is a serious adverse drug reaction limiting anthracycline use and causing substantial morbidity and mortality. Our aim was to identify genetic variants associated with ACT in patients treated for childhood cancer. Patients and Methods We carried out a study of 2,977 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in 220 key drug biotransformation genes in a discovery cohort of 156 anthracycline-treated children from British Columbia, with replication in a second cohort of 188 children from across Canada and further replication of the top SNP in a third cohort of 96 patients from Amsterdam, the Netherlands. Results We identified a highly significant association of a synonymous coding variant rs7853758 (L461L) within the SLC28A3 gene with ACT (odds ratio, 0.35; P = 1.8 × 10 −5 for all cohorts combined). Additional associations (P < .01) with risk and protective variants in other genes including SLC28A1 and several adenosine triphosphate–binding cassette transporters (ABCB1, ABCB4, and ABCC1) were present. We further explored combining multiple variants into a single-prediction model together with clinical risk factors and classification of patients into three risk groups. In the high-risk group, 75% of patients were accurately predicted to develop ACT, with 36% developing this within the first year alone, whereas in the low-risk group, 96% of patients were accurately predicted not to develop ACT. Conclusion We have identified multiple genetic variants in SLC28A3 and other genes associated with ACT. Combined with clinical risk factors, genetic risk profiling might be used to identify high-risk patients who can then be provided with safer treatment options.

A large number of women receive codeine for obstetric pain while breastfeeding. Following a case of fatal opioid poisoning in a breastfed neonate whose codeine prescribed mother was a CYP2D6 ultrarapid metabolizer (UM), we examined characteristics of mothers and infants with or without signs of central nervous system (CNS) depression following codeine exposure while breastfeeding in a case–control study. Mothers of symptomatic infants (n = 17) consumed a mean 59% higher codeine dose than mothers of asymptomatic infants (n = 55) (1.62 (0.79) mg/kg/day vs. 1.02 (0.54) mg/kg/day; P = 0.004). There was 71% concordance between maternal and neonatal CNS depression. Two mothers whose infants exhibited severe neonatal toxicity were CYP2D6 UMs and of the UGT2B7*2/*2 genotype. There may be a dose–response relationship between maternal codeine use and neonatal toxicity, and strong concordance between maternal-infant CNS depressive symptoms. Breastfed infants of mothers who are CYP2D6 UMs combined with the UGT2B7*2/*2 are at increased risk of potentially life-threatening CNS depression. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2008); 85, 1, 31–35 doi:10.1038/clpt.2008.157

Abstract A Saskatchewan multi-incident family was clinically characterized with Parkinson disease (PD) and Lewy body pathology. PD segregates as an autosomal-dominant trait, which could not be ascribed to any known mutation. DNA from three affected members was subjected to exome sequencing. Genome alignment, variant annotation and comparative analyses were used to identify shared coding mutations. Sanger sequencing was performed within the extended family and ethnically matched controls. Subsequent genotyping was performed in a multi-ethnic case–control series consisting of 2928 patients and 2676 control subjects from Canada, Norway, Taiwan, Tunisia, and the USA. A novel mutation in receptor-mediated endocytosis 8/RME-8 (DNAJC13 p.Asn855Ser) was found to segregate with disease. Screening of cases and controls identified four additional patients with the mutation, of which two had familial parkinsonism. All carriers shared an ancestral DNAJC13 p.Asn855Ser haplotype and claimed Dutch–German–Russian Mennonite heritage. DNAJC13 regulates the dynamics of clathrin coats on early endosomes. Cellular analysis shows that the mutation confers a toxic gain-of-function and impairs endosomal transport. DNAJC13 immunoreactivity was also noted within Lewy body inclusions. In late-onset disease which is most reminiscent of idiopathic PD subtle deficits in endosomal receptor-sorting/recycling are highlighted by the discovery of pathogenic mutations VPS35, LRRK2 and now DNAJC13. With this latest discovery, and from a neuronal perspective, a temporal and functional ecology is emerging that connects synaptic exo- and endocytosis, vesicular trafficking, endosomal recycling and the endo-lysosomal degradative pathway. Molecular deficits in these processes are genetically linked to the phenotypic spectrum of parkinsonism associated with Lewy body pathology.

Whole-exome sequencing has transformed gene discovery and diagnosis in rare diseases. Translation into disease-modifying treatments is challenging, particularly for intellectual developmental disorder. However, the exception is inborn errors of metabolism, since many of these disorders are responsive to therapy that targets pathophysiological features at the molecular or cellular level.To uncover the genetic basis of potentially treatable inborn errors of metabolism, we combined deep clinical phenotyping (the comprehensive characterization of the discrete components of a patient's clinical and biochemical phenotype) with whole-exome sequencing analysis through a semiautomated bioinformatics pipeline in consecutively enrolled patients with intellectual developmental disorder and unexplained metabolic phenotypes.We performed whole-exome sequencing on samples obtained from 47 probands. Of these patients, 6 were excluded, including 1 who withdrew from the study. The remaining 41 probands had been born to predominantly nonconsanguineous parents of European descent. In 37 probands, we identified variants in 2 genes newly implicated in disease, 9 candidate genes, 22 known genes with newly identified phenotypes, and 9 genes with expected phenotypes; in most of the genes, the variants were classified as either pathogenic or probably pathogenic. Complex phenotypes of patients in five families were explained by coexisting monogenic conditions. We obtained a diagnosis in 28 of 41 probands (68%) who were evaluated. A test of a targeted intervention was performed in 18 patients (44%).Deep phenotyping and whole-exome sequencing in 41 probands with intellectual developmental disorder and unexplained metabolic abnormalities led to a diagnosis in 68%, the identification of 11 candidate genes newly implicated in neurometabolic disease, and a change in treatment beyond genetic counseling in 44%. (Funded by BC Children's Hospital Foundation and others.).

The objectives of the present study were to evaluate the impact of a single bout of high-intensity aerobic exercise on 1) long-term potentiation (LTP)-like neuroplasticity via response to paired associative stimulation (PAS) and 2) the temporal and spatial components of sequence-specific implicit motor learning. Additionally, relationships between exercise-induced increases in systemic brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and response to PAS and motor learning were evaluated. Sixteen young healthy participants completed six experimental sessions, including the following: 1) rest followed by PAS; 2) aerobic exercise followed by PAS; 3) rest followed by practice of a continuous tracking (CT) task and 4) a no-exercise 24-h retention test; and 5) aerobic exercise followed by CT task practice and 6) a no-exercise 24-h retention test. The CT task included an embedded repeated sequence allowing for evaluation of sequence-specific implicit learning. Slope of motor-evoked potential recruitment curves generated with transcranial magnetic stimulation showed larger increases when PAS was preceded by aerobic exercise (59.8% increase) compared with rest (14.2% increase, P = 0.02). Time lag of CT task performance on the repeated sequence improved under the aerobic exercise condition from early (−100.8 ms) to late practice (−75.2 ms, P < 0.001) and was maintained at retention (−79.2 ms, P = 0.004) but did not change under the rest condition ( P > 0.16). Systemic BDNF increased on average by 3.4-fold following aerobic exercise ( P = 0.003), but the changes did not relate to neurophysiological or behavioral measures ( P > 0.42). These results indicate that a single bout of high-intensity aerobic exercise can prime LTP-like neuroplasticity and promote sequence-specific implicit motor learning.

It is well established that emotionally salient stimuli evoke greater visual cortex activation than neutral ones, and can distract attention from competing tasks. Yet less is known about underlying neurobiological processes. As a proxy of population level biased competition , EEG steady-state visual evoked potentials are sensitive to competition effects from salient stimuli. Here we wished to examine whether individual differences in norepinephrine activity play a role in emotionally-biased competition.Our previous research has found robust effects of a common variation in the ADRA2B gene, coding for alpha2B norepinephrine (NE) receptors, on emotional modulation of attention and memory. In the present study, EEG was collected while 87 carriers of the ADRA2B deletion variant and 95 non-carriers (final sample) performed a change detection task in which target gratings (gabor patches) were superimposed directly over angry, happy, and neutral faces. Participants indicated the number of phase changes (0-3) in the target. Overlapping targets and distractors were flickered at a distinct driving frequencies. Relative EEG power for faces vs. targets at the driving frequency served as an index of cortical resources allocated to each of the competing stimuli. Deletion carriers and non-carriers were randomly assigned to Discovery and Replication samples and reliability of results across samples was assessed before the groups were combined for greater power.Overall happy faces evoked higher competition than angry or neutral faces; however, we observed no hypothesized effects of ADRA2B . Increased competition from happy faces was not due to the effect of low-level visual features or individuals low in social anxiety. Our results indicate that emotionally biased competition during sustained attention, while reliably observed in young adults, is not influenced by commonly observed individual differences linked to NE receptor function. They further indicate an overall pattern of affectively-biased competition for happy faces, which we interpret in relation to previously observed boundary conditions.