Abstract Immune and nervous system sensing are two important ways of detecting inner and outer environmental changes. Immune cell activation in the gut can promote metabolic disorders. However, whether enteric nervous system sensing and activities are also important in metabolic syndromes is not clear. Enteric glial cells (EGCs) are thought to have sensing ability, but little is known about the potential connections between EGC and metabolic disorders. Consuming a modern Western-type high-fat low-fiber diet increases the risk of obesity. Here, we reported that dietary shift from a normal chow diet to a high-fat diet in wild-type (WT) C57BL/6 mice induced a transient emergence of glial fibrillary acidic protein (GFAP)-positive EGC network in the ileal lamina propria, accompanied by an increase of glial-derived neurotrophic factors production. Inhibition of EGC metabolic activity via gliotoxin fluorocitrate or glial-intrinsic deletion of myeloid differentiation factor 88 ( Myd88 ) in mice blocked this dietary change-induced activity. Furthermore, we found a different role of MYD88 in glial cells versus adipocyte in diet-induced obesity. The glial Myd88 knockout mice gained less body weight after HFD feeding compared to the littermate controls. In contrast, adipocyte deletion of Myd88 in mice had no impact on the weight gain but had exacerbated glucose metabolic disorders. Pharmacological interventions of glial activities by fluorocitrate prevented body weight gain in a dietary type- and glial MYD88-independent manner. Collectively, our data reveal a previously unappreciated function of EGC in sensing a dietary shift-induced perturbation and glial activities as a whole may play roles in diet-induced obesity. New & Noteworthy It is known that obesity and its related metabolic syndrome can damage the neuronal system. However, whether the neuronal system also participates in the development of obesity is unclear. Diet is an important contributing factor to obesity. Our study reveals that consuming a high-fat diet can induce a transient enteric glial cell response via its intrinsic sensing molecule(s). Inhibiting overall glial cell activities may have an impact on the development of the metabolic syndrome.

Injury to the biliary epithelium triggers cholangiopathies. However, factors involved in regulating the pathogenesis remains incompletely understood. Here, we report that the gut microbiota is important in regulating hepatobiliary fibroproliferative regenerative process. In helminth Clonorchis sinensis-induced bile duct injury model, wild-type mice showed more extensive peribiliary fibroproliferative responses than non-littermate IL-33-deficient mice. However, these reactions could be attenuated by co-housing of the animals together. In the meantime, the relatively fibroproliferative-resistant IL-33-deficient mice could become fibroproliferative-responsive especially in large intrahepatic bile duct by antibiotics treatment. Furthermore, microbiota-derived metabolite butyrate was able to inhibit biliary organoid expansion in vitro and temper 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine-induced biliary fibrosis in vivo. Together, our data implies a potential way of management of hepatobiliary diseases by modulating gut microbiota.

Abstract Current evidence to support extensive use of probiotics in inflammatory bowel disease is limited and factors contribute to the inconsistent effectiveness of clinical probiotic therapy are not completely known. Here, as a proof-of-concept, we utilized Bifidobacterium longum JDM 301, a widely used commercial probiotic strain in China, to study potential factors that may influence the beneficial effect of probiotics in experimental colitis. We found that the probiotic therapeutic effect was varied across individual mouse even with the same genetic background and consuming the same type of food. The different probiotic efficacy was highly correlated with different microbiome features in each mouse. Consumption of a diet rich in fat can change the host sensitivity to mucosal injury-induced colitis but did not change the host responsiveness to probiotic therapy. Finally, the host genetic factor TLR2 was required for a therapeutic effect of B. longum JDM 301. Together, our results suggest that personalized microbiome and genetic features may modify the probiotic therapeutic effect.

Clonorchis sinensis-a fluke dwelling on the intrahepatic bile ducts causes clonorchiasis. During C. sinensis infection, worm-host interaction results in activation of PRRs and further triggers immune responses which determine the outcome of infection. However, the mechanisms by which pathogen-associated molecules patterns from C. sinensis interacted with TLRs were poorly understood. In the present study, we identified a ~34 kDa lipoprotein CsHscB from C. sinensis which physically bound with TLR2. We also found that recombinant CsHscB (rCsHscB) potently activated macrophage to express various proteins including TLR2, CD80, MHCII, and cytokines like IL-6, TNF-α, and IL-10 in a TLR2-dependent manner but rCsHscB failed to induce IL-10 in macrophages from Tlr2-/- mice. Moreover, ERK1/2 activation was required for rCsHscB-induced IL-10 production in macrophages. In vivo study revealed that rCsHscB triggered a high induction of IL-10 in the wild-type (WT) but not in Tlr2-/- mice. Our data thus demonstrate that rCsHscB from C. sinensis is an unidentified TLR2 agonist with immune regulatory activities, and may have some therapeutic implications in future beyond parasitology.

Abstract Antibiotic-induced dysbiosis is a key predisposing factor for Clostridium difficile infection (CDI), fecal microbiota transplantation (FMT) is recommended for treating CDI. However, the mechanisms remain unclear. Here, we uncover that one integral member of the murine gut microbiota, a commensal protozoan from mice, Tritrichomonas musculis ( T. mu ), that reduced intestinal damage by inhibiting the recruitment of neutrophil and secretion of IL-1β, and increased Th1 cell differentiation and secretion of IFN-γ, which increased the goblet cell and secretion of mucin to protect the intestinal mucosa. The T. mu upregulated the key enzymes of arginine metabolism iNOS, ASS, OTC and down-regulated ARG1 in CDI mice, resulting in an increase in arginine, citrulline and a decrease in ornithine, which worked together to regulate the host intestinal immune response and alleviate CDI. This work reveals the interaction mechanism between intestinal commensal eukaryotes and pathogenic bacteria, and also provide new ideas for treating CDI.