Abstract Aims Atrial Fibrillation (AF) is an arrhythmia of increasing prevalence in the aging population of developed countries. One of the important indicators of AF is sustained atrial dilatation, highlighting the importance of mechanical overload in the pathophysiology of AF. The mechanisms by which atrial cells, including fibroblasts, sense and react to changing mechanical forces, are not fully elucidated. Here, we characterise stretch-activated ion channels (SAC) in human atrial fibroblasts and changes in SAC-presence and -activity associated with AF. Methods and Results Using primary cultures of human atrial fibroblasts, isolated from patients in sinus rhythm or sustained AF, we combine electrophysiological, molecular and pharmacological tools to identify SAC. Two electrophysiological SAC-signatures were detected, indicative of cation-nonselective and potassium-selective channels. Using siRNA-mediated knockdown, we identified the nonselective SAC as Piezo1. Biophysical properties of the potassium-selective channel, its sensitivity to calcium, paxilline and iberiotoxin (blockers), and NS11021 (activator), indicated presence of calcium-dependent ‘big potassium channels’, BK Ca . In cells from AF patients, Piezo1 activity and mRNA expression levels were higher than in cells from sinus rhythm patients, while BK Ca activity (but not expression) was downregulated. Both Piezo1-knockdown and removal of extracellular calcium from the patch pipette resulted in a significant reduction of BK Ca current during stretch. No co-immunoprecipitation of Piezo1 and BK Ca was detected. Conclusions Human atrial fibroblasts contain at least two types of ion channels that are activated during stretch: Piezo1 and BK Ca . While Piezo1 is directly stretch-activated, the increase in BK Ca activity during mechanical stimulation appears to be mainly secondary to calcium influx via SAC such as Piezo1. During sustained AF, Piezo1 is increased, while BK Ca activity is reduced, highlighting differential regulation of both channels. Our data support the presence and interplay of Piezo1 and BK Ca in human atrial fibroblasts in the absence of physical interactions between the two channel proteins.

This procedure is carried out via a full sternotomy using standard aortic and bicaval cannulations. For the aortic and pulmonary anastomoses, selective antegrade unilateral cerebral perfusion is used after cooling the body temperature to 26 °Celsius. A 12-mm Hancock conduit is interposed between the pulmonary artery and the proximal descending aorta using standard running suture techniques. Critical decisions during the challenging postoperative management include, but are not limited to, the use of venovenous extracorporeal membrane oxygenation for intermittent support in case of systemic deoxygenation and the anticoagulation and antiplatelet regimen to provide optimal long-term function of the intermittently opening Hancock valve.

Abstract Background Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) can influence pharmacokinetics. We investigated the vancomycin dosage in children on ECMO compared to critically ill children to determine the necessary dosage adjustment on ECMO. Methods Eight-year, single-center, retrospective cohort study at a tertiary heart center's pediatric cardiac intensive care unit (ICU) of children undergoing ECMO support. Our control group (non-ECMO) was critically ill children with delayed sternal closure after cardiac surgery. We included consecutively all children undergoing vancomycin administration. The starting dose was 10 to 15 mg/kg BW per dose, every 8 to 12 hours depending on age. The vancomycin trough level was maintained in the 10 to 20 μg/ml range. Results 85 total courses on ECMO and 99 non-ECMO courses were included. The ECMO group's daily vancomycin dose was significantly lower than non-ECMO's at a median of 33.3 and 38.5 mg/kg/d, respectively (p < 0.001). Vancomycin serum trough levels were similar between groups and within the target range. The ECMO group's daily vancomycin dose dropped faster over time, with a dose on day 3 of 28.7 and 33.7 mg/kg/d, respectively. The impact of renal function on vancomycin dosing was more apparent in the ECMO group. If the renal function was reduced at the start of treatment, the vancomycin dose was lower in the ECMO group compared to the non-ECMO group with renal impairment (22.5 vs. 42.1 mg/kg/d; p < 0.001). When renal function was normal, the doses were similar between groups. Conclusion In children on ECMO with impaired renal function at treatment initiation, lower vancomycin doses were necessary. Early therapeutic drug monitoring, even before reaching a steady state, should be considered.