Summary The endoplasmic reticulum (ER) dramatically restructures in open mitosis to become excluded from the mitotic spindle; however, the significance of ER reorganization to mitotic progression is not known. Here, we demonstrate that limiting ER membrane biogenesis enables mitotic chromosome movements necessary for chromosome biorientation and prevention of micronuclei formation. Aberrantly expanded ER membranes increase the effective viscosity of the mitotic cytoplasm to physically restrict chromosome dynamics – slowed chromosome motions impede correction of mitotic errors induced by transient spindle disassembly, leading to severe micronucleation. We define the mechanistic link between regulation of ER membrane biogenesis and mitotic fidelity by demonstrating that a CTDNEP1-lipin 1-mTOR regulatory network limits ER lipid synthesis to prevent chromosome missegregation. Together, this work shows that ER membranes reorganize in mitosis to enable chromosome movements necessary for mitotic error correction and reveal dysregulated lipid metabolism as a potential source of aneuploidy in cancer cells.

Abstract Adipose tissue is a critical regulator of energy balance that must rapidly shift its metabolism between fasting and feeding to maintain homeostasis. Adenosine has been characterized as an important regulator of adipocyte metabolism primarily through its actions on A 1 adenosine receptors (A1R). We sought to understand the role A1R plays in adipocytes during fasting and feeding to regulate glucose and lipid metabolism by using an inducible, adiponectin-Cre with Adora1 floxed mice (FAdora1 −/− ), where F designates a fat-specific deletion. Fadora1 −/− mice had impairments in the suppression of lipolysis by insulin on normal chow and impaired glucose tolerance on high-fat diet. FAdora1 −/− mice also exhibited a higher lipolytic response to isoproterenol than WT controls when fasted, but not after a 4-hour refeeding period. We found that FOXO1 binds to the A1R promoter in adipocytes. Upon feeding, signaling along the insulin-Akt-FOXO1 axis leads to a rapid downregulation of A1R transcript and desensitization of adipocytes to A1R agonism. Obesity also desensitizes adipocyte A1R, and this is accompanied by a disruption of cyclical changes in A1R transcription between fasting and refeeding. We propose that FOXO1 drives high A1R expression under fasted conditions to limit excess lipolysis during stress and augment insulin action upon feeding. Subsequent downregulation of A1R under fed conditions facilitates reentrance into the catabolic state upon fasting.