Summary SARS-CoV-2 is a novel coronavirus that causes acute respiratory distress syndrome (ARDS), death and long-term sequelae. Innate immune cells are critical for host defense but are also the primary drivers of ARDS. The relationships between innate cellular responses in ARDS resulting from COVID-19 compared to other causes of ARDS, such as bacterial sepsis is unclear. Moreover, the beneficial effects of dexamethasone therapy during severe COVID-19 remain speculative, but understanding the mechanistic effects could improve evidence-based therapeutic interventions. To interrogate these relationships, we developed an scRNA-Seq and plasma proteomics atlas ( biernaskielab.ca/COVID_neutrophil ). We discovered that compared to bacterial ARDS, COVID-19 was associated with distinct neutrophil polarization characterized by either interferon (IFN) or prostaglandin (PG) active states. Neutrophils from bacterial ARDS had higher expression of antibacterial molecules such as PLAC8 and CD83. Dexamethasone therapy in COVID patients rapidly altered the IFN active state, downregulated interferon responsive genes, and activated IL1R2 +ve neutrophils. Dexamethasone also induced the emergence of immature neutrophils expressing immunosuppressive molecules ARG1 and ANXA1, which were not present in healthy controls. Moreover, dexamethasone remodeled global cellular interactions by changing neutrophils from information receivers into information providers. Importantly, male patients had higher proportions of IFN active neutrophils, a greater degree of steroid-induced immature neutrophil expansion, and increased mortality benefit compared to females in the dexamethasone era. Indeed, the highest proportion of IFN active neutrophils was associated with mortality. These results define neutrophil states unique to COVID-19 when contextualized to other life-threatening infections, thereby enhancing the relevance of our findings at the bedside. Furthermore, the molecular benefits of dexamethasone therapy are also defined, and the identified pathways and plasma proteins can now be targeted to develop improved therapeutics.

Mechanisms driving malignant degeneration of burn scars remain elusive. While wound healing was traditionally seen as concluding with matrix remodeling, it is now understood as "activated fibrosis" where scars evolve from sustained inflammation ( Foster et al., 2021 Foster D.S. Januszyk M. Yost K.E. Chinta M.S. Gulati G.S. Nguyen A.T. et al. Integrated spatial multiomics reveals fibroblast fate during tissue repair. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2021; 118 Crossref Scopus (74) Google Scholar ). Recent work has shown that extracellular matrix regulates regional competence for tumorigenesis ( Bansaccal et al., 2023 Bansaccal N. Vieugue P. Sarate R. Song Y. Minguijon E. Miroshnikova Y.A. et al. The extracellular matrix dictates regional competence for tumour initiation. Nature. 2023; : 1-8 Google Scholar ). This prompts an evaluation of whether immunity and scar matrix drive Marjolin's ulcer (MU), a highly aggressive skin cancer that most commonly arises in non-healed burn wounds or established burn scars. MU is most commonly squamous cell carcinoma (SCC) with metastasis rates up to 40% with ∼50% recurrence and ∼50% 5-year survival ( Khan et al., 2020 Khan K. Schafer C. Wood J. Marjolin ulcer: a comprehensive review. Advances in Skin & Wound Care. 2020; 33: 629-634 Crossref Scopus (19) Google Scholar ).