The Dravet syndrome is a complex childhood epilepsy disorder that is associated with drug-resistant seizures and a high mortality rate. We studied cannabidiol for the treatment of drug-resistant seizures in the Dravet syndrome.

Background Almost a third of patients with epilepsy have a treatment-resistant form, which is associated with severe morbidity and increased mortality. Cannabis-based treatments for epilepsy have generated much interest, but scientific data are scarce. We aimed to establish whether addition of cannabidiol to existing anti-epileptic regimens would be safe, tolerated, and efficacious in children and young adults with treatment-resistant epilepsy. Methods In this open-label trial, patients (aged 1–30 years) with severe, intractable, childhood-onset, treatment-resistant epilepsy, who were receiving stable doses of antiepileptic drugs before study entry, were enrolled in an expanded-access programme at 11 epilepsy centres across the USA. Patients were given oral cannabidiol at 2–5 mg/kg per day, up-titrated until intolerance or to a maximum dose of 25 mg/kg or 50 mg/kg per day (dependent on study site). The primary objective was to establish the safety and tolerability of cannabidiol and the primary efficacy endpoint was median percentage change in the mean monthly frequency of motor seizures at 12 weeks. The efficacy analysis was by modified intention to treat. Comparisons of the percentage change in frequency of motor seizures were done with a Mann-Whitney U test. Results Between Jan 15, 2014, and Jan 15, 2015, 214 patients were enrolled; 162 (76%) patients who had at least 12 weeks of follow-up after the first dose of cannabidiol were included in the safety and tolerability analysis, and 137 (64%) patients were included in the efficacy analysis. In the safety group, 33 (20%) patients had Dravet syndrome and 31 (19%) patients had Lennox-Gastaut syndrome. The remaining patients had intractable epilepsies of different causes and type. Adverse events were reported in 128 (79%) of the 162 patients within the safety group. Adverse events reported in more than 10% of patients were somnolence (n=41 [25%]), decreased appetite (n=31 [19%]), diarrhoea (n=31 [19%]), fatigue (n=21 [13%]), and convulsion (n=18 [11%]). Five (3%) patients discontinued treatment because of an adverse event. Serious adverse events were reported in 48 (30%) patients, including one death—a sudden unexpected death in epilepsy regarded as unrelated to study drug. 20 (12%) patients had severe adverse events possibly related to cannabidiol use, the most common of which was status epilepticus (n=9 [6%]). The median monthly frequency of motor seizures was 30·0 (IQR 11·0–96·0) at baseline and 15·8 (5·6–57·6) over the 12 week treatment period. The median reduction in monthly motor seizures was 36·5% (IQR 0–64·7). Interpretation Our findings suggest that cannabidiol might reduce seizure frequency and might have an adequate safety profile in children and young adults with highly treatment-resistant epilepsy. Randomised controlled trials are warranted to characterise the safety profile and true efficacy of this compound. Funding GW Pharmaceuticals, Epilepsy Therapy Project of the Epilepsy Foundation, Finding A Cure for Epilepsy and Seizures.

Patients with Lennox-Gastaut syndrome, a rare, severe form of epileptic encephalopathy, are frequently treatment resistant to available medications. No controlled studies have investigated the use of cannabidiol for patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. We therefore assessed the efficacy and safety of cannabidiol as an add-on anticonvulsant therapy in this population of patients.In this randomised, double-blind, placebo-controlled trial done at 24 clinical sites in the USA, the Netherlands, and Poland, we investigated the efficacy of cannabidiol as add-on therapy for drop seizures in patients with treatment-resistant Lennox-Gastaut syndrome. Eligible patients (aged 2-55 years) had Lennox-Gastaut syndrome, including a history of slow (<3 Hz) spike-and-wave patterns on electroencephalogram, evidence of more than one type of generalised seizure for at least 6 months, at least two drop seizures per week during the 4-week baseline period, and had not responded to treatment with at least two antiepileptic drugs. Patients were randomly assigned (1:1) using an interactive voice response system, stratified by age group, to receive 20 mg/kg oral cannabidiol daily or matched placebo for 14 weeks. All patients, caregivers, investigators, and individuals assessing data were masked to group assignment. The primary endpoint was percentage change from baseline in monthly frequency of drop seizures during the treatment period, analysed in all patients who received at least one dose of study drug and had post-baseline efficacy data. All randomly assigned patients were included in the safety analyses. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02224690.Between April 28, 2015, and Oct 15, 2015, we randomly assigned 171 patients to receive cannabidiol (n=86) or placebo (n=85). 14 patients in the cannabidiol group and one in the placebo group discontinued study treatment; all randomly assigned patients received at least one dose of study treatment and had post-baseline efficacy data. The median percentage reduction in monthly drop seizure frequency from baseline was 43·9% (IQR -69·6 to -1·9) in the cannibidiol group and 21·8% (IQR -45·7 to 1·7) in the placebo group. The estimated median difference between the treatment groups was -17·21 (95% CI -30·32 to -4·09; p=0·0135) during the 14-week treatment period. Adverse events occurred in 74 (86%) of 86 patients in the cannabidiol group and 59 (69%) of 85 patients in the placebo group; most were mild or moderate. The most common adverse events were diarrhoea, somnolence, pyrexia, decreased appetite, and vomiting. 12 (14%) patients in the cannabidiol group and one (1%) patient in the placebo group withdrew from the study because of adverse events. One patient (1%) died in the cannabidiol group, but this was considered unrelated to treatment.Add-on cannabidiol is efficacious for the treatment of patients with drop seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome and is generally well tolerated. The long-term efficacy and safety of cannabidiol is currently being assessed in the open-label extension of this trial.GW Pharmaceuticals.

The contractile properties of the triceps surae (medial and lateral gastrocnemii and soleus) have been studied in humans. In comparison with most other human muscles, the triceps complex had a slow twitch (mean contraction and half-relaxation times 112.4 +/- 11.1 and 99.6 +/- 14.4 ms, respectively) and a low tetanus fusion frequency (60 Hz). Stretching the muscle caused both the contraction and half-relaxation times to become longer. With the knee bent, the optimum length for torque development corresponded to almost full dorsiflexion of the ankle. Similar results were obtained with the knee extended. The optimum position of the ankle differed considerably from the position of the joint when the leg was at rest. Although the position of the ankle joint affected electromyographic (EMG) activity recorded during maximal voluntary contraction, there was little change in the EMG-to-M wave ratio.

Objective Early-onset epileptic encephalopathies have been associated with de novo mutations of numerous ion channel genes. We employed techniques of modern translational medicine to identify a disease-causing mutation, analyze its altered behavior, and screen for therapeutic compounds to treat the proband. Methods Three modern translational medicine tools were utilized: (1) high-throughput sequencing technology to identify a novel de novo mutation; (2) in vitro expression and electrophysiology assays to confirm the variant protein's dysfunction; and (3) screening of existing drug libraries to identify potential therapeutic compounds. Results A de novo GRIN2A missense mutation (c.2434C>A; p.L812M) increased the charge transfer mediated by N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAs) containing the mutant GluN2A-L812M subunit. In vitro analysis with NMDA receptor blockers indicated that GLuN2A-L812M-containing NMDARs retained their sensitivity to the use-dependent channel blocker memantine; while screening of a previously reported GRIN2A mutation (N615K) with these compounds produced contrasting results. Consistent with these data, adjunct memantine therapy reduced our proband's seizure burden. Interpretation This case exemplifies the potential for personalized genomics and therapeutics to be utilized for the early diagnosis and treatment of infantile-onset neurological disease.

To advance the understanding of KCNQ2 encephalopathy genotype-phenotype relationships and to begin to assess the potential of selective KCNQ channel openers as targeted treatments.We retrospectively studied 23 patients with KCNQ2 encephalopathy, including 11 treated with ezogabine (EZO). We analyzed the genotype-phenotype relationships in these and 70 previously described patients.The mean seizure onset age was 1.8 ± 1.6 (SD) days. Of the 20 EEGs obtained within a week of birth, 11 showed burst suppression. When new seizure types appeared in infancy (15 patients), the most common were epileptic spasms (n = 8). At last follow-up, seizures persisted in 9 patients. Development was delayed in all, severely in 14. The KCNQ2 variants identified introduced amino acid missense changes or, in one instance, a single residue deletion. They were clustered in 4 protein subdomains predicted to poison tetrameric channel functions. EZO use (assessed by the treating physicians and parents) was associated with improvement in seizures and/or development in 3 of the 4 treated before 6 months of age, and 2 of the 7 treated later; no serious side effects were observed.KCNQ2 variants cause neonatal-onset epileptic encephalopathy of widely varying severity. Pathogenic variants in epileptic encephalopathy are clustered in "hot spots" known to be critical for channel activity. For variants causing KCNQ2 channel loss of function, EZO appeared well tolerated and potentially beneficial against refractory seizures when started early. Larger, prospective studies are needed to enable better definition of prognostic categories and more robust testing of novel interventions.This study provides Class IV evidence that EZO is effective for refractory seizures in patients with epilepsy due to KCNQ2 encephalopathy.

Trofinetide was approved for the treatment of Rett syndrome based on the results of the phase 3, randomized, placebo-controlled, 12-week LAVENDER study. Rett syndrome is a chronic disorder requiring long-term treatment. We report the efficacy and safety results of LILAC, a 40-week, open-label extension study of LAVENDER.

Abstract Although neurologic symptoms occur in two-thirds of lysosomal storage disorders (LSDs), for most we do not understand the mechanisms underlying brain dysfunction. A major unanswered question is if the pathogenic hallmark of LSDs, storage accumulation, induces functional defects directly or is a disease bystander. Also, for most LSDs we do not know the impact of loss-of-function in individual cell types. Understanding these critical questions are essential to therapy development. Here, we determined the impact of genetic rescue in distinct cell types on neural circuit dysfunction in CLN3 disease, the most common pediatric dementia and a representative LSD. We restored Cln3 expression via AAV-mediated gene delivery and conditional genetic rescue in a CLN3 mouse model. Surprisingly, we found that low-level rescue of Cln3 expression in neurons alone normalized clinically-relevant electrophysiologic markers of network dysfunction, despite the presence of substantial residual histopathology, in contrast to restoring expression in astrocytes. Thus, loss of Cln3 function in neurons, not storage accumulation, underlies neurologic dysfunction in CLN3 disease, implying that storage clearance may be an inappropriate target for therapy development and an ineffectual biomarker.

BackgroundTrofinetide was approved for the treatment of Rett syndrome (RTT) in patients aged ≥2 years based on the results of the 12-week, randomized, phase 3 LAVENDER study. In LILAC, a 40-week, open-label extension study of LAVENDER, trofinetide continued to improve the symptoms of RTT, with a similar safety profile as LAVENDER. Here, we report long-term safety and efficacy results of LILAC-2, a 32-month, open-label extension study.MethodsFemales aged 5–22 years who completed LILAC were eligible to enter LILAC-2. Safety and tolerability were assessed with the incidence of adverse events (AEs). Efficacy was assessed with Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ) and Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) scores. Caregiver interviews explored the patient's experience with RTT and the efficacy of trofinetide during study participation.FindingsIn total, 77 participants were enrolled in LILAC-2. The most common AEs were diarrhea (53.2%), COVID-19 (27.3%), and vomiting (19.5%). The mean (standard error [SE]) change in RSBQ score from LAVENDER baseline to week 104 of LILAC-2 was −11.8 (2.45). The mean (SE) CGI-I score from LILAC baseline to week 12 of LILAC-2 was 3.1 (0.10). Most caregivers (96%; n = 24/25) were satisfied or very satisfied with the benefits of trofinetide.ConclusionsLong-term treatment with trofinetide continued to improve RTT symptoms, without new safety concerns. Caregivers reported satisfaction with trofinetide related to improvements that were meaningful for their child and themselves.FundingThe study was supported by Acadia Pharmaceuticals (San Diego, CA, USA). This study was registered at ClinicalTrials.gov: NCT04776746.

Sleep difficulties are common in CDKL5 deficiency disorder (CDD), a developmental and epileptic encephalopathy (DEE). This study evaluated the factor structure of the Disorders of Initiating and Maintaining Sleep (DIMS), Disorders of Excessive Daytime Somnolence (DOES) and Sleep Breathing Disorders (SBD) domains of the Sleep Disturbance Scale for Children (SDSC) for CDD.