Abstract The intercellular transmission of α-synuclein is proposed to be involved in the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD) 1 . Supporting this transmission hypothesis, α-synuclein has been identified to act as a prion 2 and has been found in cerebrospinal fluid (CSF), blood, and saliva 3 . However, the mechanism required to initiate the pathogenic spread of α-synuclein in the body that results in PD remains unclear. Here we identify a mechanism for the loading of α-synuclein into exosomes, resulting in prion-like transmission that is mediated by the ubiquitin ligase activator, Ndfip1. Risk factors associated with PD, including metal toxicity, lysosome dysfunction and pesticide exposure, 4 stimulate the upregulation of Ndfip1 and increase the loading of α-synuclein into exosomes. We used this pathway to promote the loading of endogenous α-synuclein into exosomes, that when intranasally delivered to either wild type or M83 transgenic mice, resulted in Parkinson’s-like pathology including motor impairments and brain amyloids. Recipient cells require α-synuclein for pathogenesis, as delivery of exosomes containing α-synuclein to Snca knockout mice did not generate brain amyloids or Parkinson’s-like motor impairments. Our results demonstrate a novel mechanism to initiate the prion-like spread of α-synuclein in exosomes, following exposure to risk factors for PD.

MicroRNAs are essential post-transcriptional regulators of gene expression and involved in many biological processes; however, our understanding of their genetic regulation and role in brain illnesses is limited. Here, we mapped brain microRNA expression quantitative trait loci (miR-QTLs) using genome-wide small RNA sequencing profiles from dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) samples of 604 older adult donors of European ancestry. miR-QTLs were identified for 224 miRNAs (48% of 470 tested miRNAs) at false discovery rate < 1%. We found that miR-QTLs were enriched in brain promoters and enhancers, and that intragenic miRNAs often did not share QTLs with their host gene. Additionally, we integrated the brain miR-QTLs with results from 16 GWAS of psychiatric and neurodegenerative diseases using multiple independent integration approaches and identified four miRNAs that contribute to the pathogenesis of bipolar disorder, major depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia, and Parkinson's disease. This study provides novel insights into the contribution of miRNAs to the complex biological networks that link genetic variation to disease.