OBJECTIVE: Alcohol and other drugs of abuse stimulate dopamine release in the ventral striatum, which includes the nucleus accumbens, a core region of the brain reward system, and reinforce substance intake. Chronic alcohol intake is associated with down-regulation of central dopamine D2 receptors, and delayed recovery of D2 receptor sensitivity after detoxification is positively correlated with high risk for relapse. Prolonged D2 receptor dysfunction in the ventral striatum may interfere with a dopamine-dependent error detection signal and bias the brain reward system toward excessive attribution of incentive salience to alcohol-associated stimuli. METHOD: Multimodal imaging, with the radioligand [18F]desmethoxyfallypride and positron emission tomography as well as functional magnetic resonance imaging (fMRI), was used to compare 11 detoxified male alcoholics with 13 healthy men. The authors measured the association of D2-like dopamine receptors in the ventral striatum with alcohol craving and central processing of alcohol cues. RESULTS: Activation of the medial prefrontal cortex and striatum by alcohol-associated stimuli, relative to activation by neutral visual stimuli, was greater in the detoxified alcoholics than in the healthy men. The alcoholics displayed less availability of D2-like receptors in the ventral striatum, which was associated with alcohol craving severity and with greater cue-induced activation of the medial prefrontal cortex and anterior cingulate as assessed with fMRI. DISCUSSION: In alcoholics, dopaminergic dysfunction in the ventral striatum may attribute incentive salience to alcohol-associated stimuli, so that alcohol cues elicit craving and excessive activation of neural networks associated with attention and behavior control.

The cortical, cerebellar and brainstem BOLD-signal changes have been identified with fMRI in humans during mental imagery of walking. In this study the whole brain activation and deactivation pattern during real locomotion was investigated by [18F]-FDG-PET and compared to BOLD-signal changes during imagined locomotion in the same subjects using fMRI. Sixteen healthy subjects were scanned at locomotion and rest with [18F]-FDG-PET. In the locomotion paradigm subjects walked at constant velocity for 10 min. Then [18F]-FDG was injected intravenously while subjects continued walking for another 10 min. For comparison fMRI was performed in the same subjects during imagined walking. During real and imagined locomotion a basic locomotion network including activations in the frontal cortex, cerebellum, pontomesencephalic tegmentum, parahippocampal, fusiform and occipital gyri, and deactivations in the multisensory vestibular cortices (esp. superior temporal gyrus, inferior parietal lobule) was shown. As a difference, the primary motor and somatosensory cortices were activated during real locomotion as distinct to the supplementary motor cortex and basal ganglia during imagined locomotion. Activations of the brainstem locomotor centers were more prominent in imagined locomotion. In conclusion, basic activation and deactivation patterns of real locomotion correspond to that of imagined locomotion. The differences may be due to distinct patterns of locomotion tested. Contrary to constant velocity real locomotion (10 min) in [18F]-FDG-PET, mental imagery of locomotion over repeated 20-s periods includes gait initiation and velocity changes. Real steady-state locomotion seems to use a direct pathway via the primary motor cortex, whereas imagined modulatory locomotion an indirect pathway via a supplementary motor cortex and basal ganglia loop.

The overexpression of glucose transporters, especially of Glut-1, is a common characteristic of human malignancies, including head and neck carcinoma. Recently, the assessment of glucose metabolism in the tumor with [(18)F]-2-fluoro-2 deoxy-D-glucose (FDG) and positron emission tomography (FDG-PET) has been used to identify particularly aggressive tumors. The authors tested the hypothesis that both glucose transport and its metabolism play a key role in the progression of oral squamous cell carcinoma (OSCC).Retrospective analysis of Glut-1 expression was performed by immunohistology in 118 patients with OSCC, and a Glut-1 labeling index (LI) was established for each. A separate group of 44 patients with primary OSCC was evaluated prospectively by FDG-PET prior to surgery. To link the expression of Glut-1 with glucose metabolism, both FDG-PET and immunohistology were determined in a subgroup of 31 patients, and the results were correlated with overall survival.The patients who had OSCC with a low LI for Glut-1 survived significantly longer compared with patients who had OSCC with a high LI (138 months vs. 60 months; P = 0.0034). It was found that Glut-1 expression was an independent marker of prognosis in patients with OSCC. In patients who were evaluated by FDG-PET, the standardized uptake value (SUV) below the median split value of 5.6 was predictive of a longer survival (P < 0.027), whereas an SUV > 5.6 was associated with an increased hazard of death. In combination, a high Glut-1 level and a high SUV predicted shorter survival (P < 0.005) for patients with OSCC. Patients who achieved a complete response to preoperative radiation tended to have tumors with low glucose metabolism, as defined by both the Glut-1 LI and the SUV.Both glucose transport and glucose metabolism determine the glycolytic tumor phenotype, which is a significant negative biomarker of prognosis and overall survival in patients with OSCC.

Background & AimsPancreatic cancers contain exclusively tumorigenic cancer stem cells (CSCs), which are highly resistant to chemotherapy, resulting in a relative increase in CSC numbers during gemcitabine treatment. Signaling through sonic hedgehog and mammalian target of rapamycin (mTOR), respectively, may be essential for CSC self-renewal and could represent putative targets for novel treatment modalities.MethodsWe used in vitro and in vivo models of pancreatic cancer to examine the effects of sonic hedgehog inhibition (cyclopamine/CUR199691) and mTOR blockade (rapamycin) on the tumorigenic CSC population.ResultsSurprisingly, neither cyclopamine nor rapamycin alone or as supplements to chemotherapy were capable of effectively diminishing the CSC pool. Only the combined inhibition of both pathways together with chemotherapy reduced the number of CSCs to virtually undetectable levels in vitro and in vivo. Most importantly, in vivo administration of this triple combination in mice with established patient-derived pancreatic tumors was reasonably tolerated and translated into significantly prolonged long-term survival.ConclusionsThe combined blockade of sonic hedgehog and mTOR signaling together with standard chemotherapy is capable of eliminating pancreatic CSCs. Further preclinical investigation of this promising approach may lead to the development of a novel therapeutic strategy to improve the devastating prognosis of patients with pancreatic cancer. Pancreatic cancers contain exclusively tumorigenic cancer stem cells (CSCs), which are highly resistant to chemotherapy, resulting in a relative increase in CSC numbers during gemcitabine treatment. Signaling through sonic hedgehog and mammalian target of rapamycin (mTOR), respectively, may be essential for CSC self-renewal and could represent putative targets for novel treatment modalities. We used in vitro and in vivo models of pancreatic cancer to examine the effects of sonic hedgehog inhibition (cyclopamine/CUR199691) and mTOR blockade (rapamycin) on the tumorigenic CSC population. Surprisingly, neither cyclopamine nor rapamycin alone or as supplements to chemotherapy were capable of effectively diminishing the CSC pool. Only the combined inhibition of both pathways together with chemotherapy reduced the number of CSCs to virtually undetectable levels in vitro and in vivo. Most importantly, in vivo administration of this triple combination in mice with established patient-derived pancreatic tumors was reasonably tolerated and translated into significantly prolonged long-term survival. The combined blockade of sonic hedgehog and mTOR signaling together with standard chemotherapy is capable of eliminating pancreatic CSCs. Further preclinical investigation of this promising approach may lead to the development of a novel therapeutic strategy to improve the devastating prognosis of patients with pancreatic cancer.

Recent studies showed that nasal high flow (NHF) with or without supplemental oxygen can assist ventilation of patients with chronic respiratory and sleep disorders. The hypothesis of this study was to test whether NHF can clear dead space in two different models of the upper nasal airways. The first was a simple tube model consisting of a nozzle to simulate the nasal valve area, connected to a cylindrical tube to simulate the nasal cavity. The second was a more complex anatomically representative upper airway model, constructed from segmented CT-scan images of a healthy volunteer. After filling the models with tracer gases, NHF was delivered at rates of 15, 30, and 45 l/min. The tracer gas clearance was determined using dynamic infrared CO2 spectroscopy and 81mKr-gas radioactive gamma camera imaging. There was a similar tracer-gas clearance characteristic in the tube model and the upper airway model: clearance half-times were below 1.0 s and decreased with increasing NHF rates. For both models, the anterior compartments demonstrated faster clearance levels (half-times < 0.5 s) and the posterior sections showed slower clearance (half-times < 1.0 s). Both imaging methods showed similar flow-dependent tracer-gas clearance in the models. For the anatomically based model, there was complete tracer-gas removal from the nasal cavities within 1.0 s. The level of clearance in the nasal cavities increased by 1.8 ml/s for every 1.0 l/min increase in the rate of NHF. The study has demonstrated the fast-occurring clearance of nasal cavities by NHF therapy, which is capable of reducing of dead space rebreathing.

Abstract Background We undertook longitudinal β-amyloid positron emission tomography (Aβ-PET) imaging as a translational tool for monitoring of chronic treatment with the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) agonist pioglitazone in Aβ model mice. We thus tested the hypothesis this treatment would rescue from increases of the Aβ-PET signal while promoting spatial learning and preservation of synaptic density. Methods PS2APP mice (N=23; baseline age: 8 months) and App NL-G-F mice (N=37; baseline age: 5 months) were investigated longitudinally for five months using Aβ-PET. Groups of mice were treated with pioglitazone or vehicle during the follow-up interval. We tested spatial memory performance and confirmed terminal PET findings by immunohistochemical and biochemistry analyses. Results Surprisingly, Aβ-PET and immunohistochemistry revealed a shift towards higher fibrillary composition of Aβ-plaques during upon chronic pioglitazone treatment. Nonetheless, synaptic density and spatial learning were improved in transgenic mice with pioglitazone treatment, in association with the increased plaque fibrillarity. Conclusion These translational data suggest that a shift towards higher plaque fibrillarity protects cognitive function and brain integrity. Increases in the Aβ-PET signal upon immunomodulatory treatments targeting Aβ aggregation can thus be protective.

Internal dosimetry supports safe and effective patient management during radionuclide therapy. Yet, it is associated with high clinical workload, costs, and patient burden, as patient scans at multiple time points (MTPs) must be acquired. Dosimetry based on imaging at a single time point (STP) has continuously gained popularity. However, MTP protocols, used as a reference to judge the validity of STP dosimetry, differ depending on local requirements and deviate from the unknown patient-specific ground truth pharmacokinetics. The aim of this study was to compare the error and optimum time point for different STP approaches using different reference MTP protocols.