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Ari Zeida
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Thiol-based mucolytics exhibit antiviral activity against SARS-CoV-2 through allosteric disulfide disruption in the spike glycoprotein

Yulong Shi et al.Jul 1, 2021
Abstract Small molecule therapeutics targeting severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) have lagged far behind the development of vaccines in the fight to control the COVID-19 pandemic. Here, we show that thiol-based mucolytic agents, P2119 and P2165, potently inhibit infection by human coronaviruses, including SARS-CoV-2, and decrease the binding of spike glycoprotein to its receptor, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). Proteomics and reactive cysteine profiling link the antiviral activity of repurposed mucolytic agents to the reduction of key disulfides, specifically, by disruption of the Cys379–Cys432 and Cys391–Cys525 pairs distal to the receptor binding motif (RBM) in the receptor binding domain (RBD) of the spike glycoprotein. Computational analyses provide insight into conformation changes that occur when these disulfides break or form, consistent with an allosteric role, and indicate that P2119/P2165 target a conserved hydrophobic binding pocket in the RBD with the benzyl thiol warhead pointed directly towards Cys432. These collective findings establish the vulnerability of human coronaviruses to repurposed thiol-based mucolytics and lay the groundwork for developing these compounds as a potential treatment, preventative and/or adjuvant against infection.
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Exploring the Conformational Transition Between the Fully Folded and Locally Unfolded Substates of the Escherichia coli Thiol Peroxidase

Diego Vazquez et al.Dec 28, 2019
Thiol peroxidase from Escherichia coli (EcTPx) is a peroxiredoxin that catalyzes the reduction of different hydroperoxides. During the catalytic cycle of EcTPx, the peroxidatic cysteine (CP) is oxidized to a sulfenic acid by peroxide, then the resolving cysteine (CR) condenses with the sulfenic acid of CP to form a disulfide bond, which is finally reduced by thioredoxin. Purified EcTPx as dithiol and disulfide behaves as a monomer in close to physiological conditions. Although secondary structure rearrangements are present when comparing different redox states of the enzyme, no significant differences in unfolding free energies are observed under reducing and oxidizing conditions. A conformational change denominated fully folded (FF) to locally unfolded (LU) transition, involving a partial unfolding of αH2 and αH3 helices, must occur to enable the formation of the disulfide bond since the catalytic cysteines are 12 Å apart in the FF conformation of EcTPx. To explore this crucial process, the mechanism of the FF→LU and the LU→FF transitions were studied using long time scale conventional molecular dynamic simulations and an enhanced conformational sampling technique for different oxidation and protonation states of CP and/or CR. Our results suggest that the FF→LU transition has a higher associated energy barrier than the refolding LU→FF process in agreement with the relatively slow experimental turnover number of EcTPx. Furthermore, in silico designed single-point mutants of the αH3 enhanced locally unfolding events, suggesting that the native FF interactions in the active site are not evolutionary optimized to fully speed-up the conformational transition of wild-type EcTPx.
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Reaction of peroxynitrite with thiols, hydrogen sulfide and persulfides

Madia Trujillo et al.Aug 1, 2024
Three decades of research on the biochemistry of peroxynitrite (ONOOH/ONOO−) have established that this stealthy oxidant is formed in biological systems, and that its main targets are carbon dioxide (CO2), metalloproteins and thiols (RSH). Peroxynitrous acid reacts directly with thiols (precisely, with thiolates, RS−), forming sulfenic acids (RSOH). In addition, the free radicals derived from peroxynitrite, mainly carbonate radical (CO3•−) and nitrogen dioxide (NO2•) formed from the reaction of peroxynitrite anion with CO2, oxidize thiols to thiyl radicals (RS•). These two pathways are under kinetic competition. The primary products of thiol oxidation can follow different decay routes; sulfenic acids usually react with other thiols forming disulfides, while thiyl radicals can react with oxygen, with other thiols and with other reductants such as ascorbic acid. Peroxynitrite is also able to oxidize hydrogen sulfide (H2S/HS−) and persulfides (RSSH/RSS−). Among the different biological thiols, peroxiredoxins stand out as main peroxynitrite reductases due to their very high rate constants of reaction with peroxynitrite together with their abundance. Rooted in kinetic concepts, evidence is emerging for the role of peroxiredoxins in peroxynitrite detoxification, with potential implications in diseases in which peroxynitrite is involved.