Toxicities have limited the use of allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) to younger, medically fit patients. In a canine HCT model, a combination of postgrafting mycophenolate mofetil (MMF) and cyclosporine (CSP) allowed stable allogeneic engraftment after minimally toxic conditioning with low-dose (200 cGy) total-body irradiation (TBI). These findings, together with the known antitumor effects of donor leukocyte infusions (DLIs), led to the design of this trial. Forty-five patients (median age 56 years) with hematologic malignancies, HLA-identical sibling donors, and relative contraindications to conventional HCT were treated. Immunosuppression involved TBI of 200 cGy before and CSP/MMF after HCT. DLIs were given after HCT for persistent malignancy, mixed chimerism, or both. Regimen toxicities and myelosuppression were mild, allowing 53% of eligible patients to have entirely outpatient transplantations. Nonfatal graft rejection occurred in 20% of patients. Grades II to III acute graft-versus-host disease (GVHD) occurred in 47% of patients with sustained engraftment. With median follow-up of 417 days, survival was 66.7%, nonrelapse mortality 6.7%, and relapse mortality 26.7%. Fifty-three percent of patients with sustained engraftment were in complete remission, including 8 with molecular remissions. This novel allografting approach, based on the use of postgrafting immunosuppression to control graft rejection and GVHD, has dramatically reduced the acute toxicities of allografting. HCT with the induction of potent graft-versus-tumor effects can be performed in previously ineligible patients, largely in an outpatient setting. Future protocol modifications should reduce rejection and GVHD, thereby facilitating studies of allogeneic immunotherapy for a variety of malignancies. (Blood. 2001;97:3390-3400)

Purpose To identify the criteria for hematologic and cardiac response to treatment in immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis based on survival analysis of a large patient population. Patients and Methods We gathered for analysis 816 patients with AL amyloidosis from seven referral centers in the European Union and the United States. A different cohort of 374 patients prospectively evaluated at the Pavia Amyloidosis Research and Treatment Center was used for validation. Data was available for all patients before and 3 and/or 6 months after initiation of first-line therapy. The prognostic relevance of different criteria for hematologic and cardiac response was assessed. Results There was a strong correlation between the extent of reduction of amyloidogenic free light chains (FLCs) and improvement in survival. This allowed the identification of four levels of response: amyloid complete response (normal FLC ratio and negative serum and urine immunofixation), very good partial response (difference between involved and uninvolved FLCs [dFLC] < 40 mg/L), partial response (dFLC decrease > 50%), and no response. Cardiac involvement is the major determinant of survival, and changes in cardiac function after therapy can be reliably assessed using the cardiac biomarker N-terminal natriuretic peptide type B (NT-proBNP). Changes in FLC and NT-proBNP predicted survival as early as 3 months after treatment initiation. Conclusion This study identifies and validates new criteria for response to first-line treatment in AL amyloidosis, based on their association with survival in large patient populations, and offers surrogate end points for clinical trials.

Toxicities of high-dose conditioning regimens have limited the use of conventional unrelated donor hematopoietic cell transplantation (HCT) to younger, medically fit patients. Based on preclinical studies, an HCT approach has been developed for elderly or medically infirm patients with HLA-matched or mismatched unrelated donors. In this study, 52 patients with hematological diseases were included. Most (88%) had preceding unsuccessful conventional HCT or refractory/advanced disease. Patients were treated with fludarabine 30 mg/m2/d from days −4 to −2, 2 Gy total body irradiation on day 0, cyclosporine at 6.25 mg/kg twice daily from day −3, and mycophenolate mofetil at 15 mg/kg twice daily from day 0. Durable donor chimerism was attained in 88% of the patients. By day 28, a median of 100% of CD56+ cells were of donor origin. Granulocyte and T-cell donor chimerism increased to medians of 100% on day 56 and day 180 (range, 55%-100%), respectively. Acute GVHD, grade II, was seen in 42% (CI, 29%-56%); grade III in 8% (CI, 0%-15%); and grade IV in 13% (CI, 4%-23%) of patients; it was fatal in 9%. The 100-day transplantation-related mortality was 11%. Complete remissions, including molecular remissions, were seen in 45% of patients with measurable disease before transplantation. Mortality from disease progression was 27% at one year. With a median follow-up of 19 months, 18 of the 52 patients (35%) were alive and 25% were in remission. HCT from HLA-matched or mismatched unrelated donors can be performed with a reduced intensity conditioning regimen in patients ineligible for conventional HCT.

Key Points Deep clonal responses improve outcomes and can change the natural history of advanced (cardiac stage III) AL amyloidosis. NT-proBNP >8500 ng/L and SBP <100 mm Hg identify a very poor risk subgroup of stage III AL amyloidosis.

Abstract The full potential of a graft-versusmyeloma effect after allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) for patients with multiple myeloma (MM) has not been realized because of excessive early transplantation-related mortality (TRM) with conventional HCT. Autologous HCTs have been characterized by almost universal disease recurrences. The current trial combined autologous HCT with subsequent nonmyeloablative allogeneic HCT to maintain the benefits of both approaches with acceptable toxicity. Fifty-four patients, 52 years of age (median; range, 29-71 years), with previously treated stage II or III MM (52% refractory or relapsed disease) were given melphalan 200 mg/m2 and autologous HC transplants. Regimen-related toxicities after autologous HCT were moderate with a median of 6 days of neutropenia, 7 days of hospitalization, and 1 death from infection. Forty to 229 days later (median, 62 days), 52 patients received a single fraction dose of 2 Gy total body irradiation and HC transplants from HLA-identical siblings with postgrafting immunosuppression with mycophenolate mofetil (MMF) and cyclosporine (CSP). Patients experienced medians of 0 days of hospitalization, neutropenia, and thrombocytopenia. Sustained engraftment was uniform. With a median follow-up of 552 days after allografting, overall survival is 78%. One patient (2%) died before day 100 from disease progression. Thirty-eight percent of patients developed acute graft-versus-host disease (GVHD; grade II in all but 4 cases) and 46% chronic GVHD requiring therapy. Tumor responses occurred slowly. Thus far, 57% of patients have achieved complete remissions and 26% have achieved partial remissions for an overall response of 83%. Despite being evaluated in elderly patients with MM, this 2-step approach has reduced the acute toxicities of allogeneic HCT while achieving potent antitumor activities.

Key Points A staging system based on proteinuria and glomerular filtration rate discriminates patients at different risk of progression to dialysis. Changes in proteinuria and glomerular filtration rate allow early assessment of renal response to therapy.

The aim of the study was to determine whether longitudinal left ventricular (LV) function provides prognostic information in a large cohort of patients with systemic light-chain (AL) amyloidosis.AL amyloidosis is associated with a high incidence of cardiovascular events. Reduced myocardial longitudinal function is one of the hallmarks of myocardial involvement in this rare disease.Two hundred six consecutive patients with biopsy-proven AL amyloidosis were investigated in this prospective observational study. Echocardiographic imaging parameters, mean tissue Doppler-derived longitudinal strain (LS), and two-dimensional global longitudinal strain (2D-GLS) of the LV, cardiac serological biomarkers, and comprehensive clinical disease characteristics were assessed. The primary endpoint was all-cause mortality or heart transplantation.After a median follow-up of 1207 days, LS and 2D-GLS were significant predictors of survival in AL amyloidosis. The cutoff values discriminating survivors from nonsurvivors were -10.65% for LS and -11.78% for 2D-GLS. In a multivariable echocardiographic Cox model, only diastolic dysfunction and 2D-GLS remained as independent predictors of survival. In comprehensive clinical models, 2D-GLS (p < 0.0001), diastolic dysfunction (p < 0.01), the pathologic free light chains (p < 0.05), cardiac troponin-T (cTnT) (p < 0.01), and the Karnofsky index (p < 0.001) remained as independent predictors. 2D-GLS delineated a superior prognostic value compared with that derived from pathologic free light chains or cTnT in patients evaluated before firstline chemotherapy (n = 113; p < 0.0001), and remained the only independent predictor besides the Karnofsky index in subjects with preserved LV ejection fraction (≥50%; n = 127; p < 0.01). LS and 2D-GLS both offered significant incremental information (p < 0.001) for the assessment of outcome compared with clinical variables (age, Karnofsky index, and New York Heart Association functional class) and serological biomarkers.In the largest serial investigation reported so far, reduced LV longitudinal function served as an independent predictor of survival in AL amyloidosis and offered incremental information beyond standard clinical and serological parameters.

Bortezomib has become a cornerstone in the treatment of AL amyloidosis. In this study, we addressed the prognostic impact of cytogenetic aberrations for bortezomib-treated patients.We analyzed a consecutive series of 101 patients with AL amyloidosis treated with bortezomib-dexamethasone as first-line treatment by interphase fluorescence in situ hybridization (iFISH). Patients were ineligible for high-dose chemotherapy, which would put them at risk for cardiac or renal failure, and thus represented a poor-risk group.Presence of t(11;14), versus its absence, was associated with inferior hematologic event-free survival (median, 3.4 v 8.8 months, respectively; P = .002), overall survival (median, 8.7 v 40.7 months, respectively; P = .05), and remission rate (≥ very good partial remission; 23% v 47%, respectively; P = .02). In multivariable Cox regression models incorporating established hematologic and clinical risk factors, t(11;14) was an independent adverse prognostic marker for hematologic event-free survival (hazard ratio, 2.94; 95% CI, 1.37 to 6.25; P = .006) and overall survival (hazard ratio, 3.13; 95% CI, 1.16 to 8.33; P = .03), but not for remission (≥ very good partial remission). Markedly, the multiple myeloma high-risk iFISH aberrations t(4;14), t(14;16), del(17p), and gain of 1q21 conferred no adverse prognosis in this bortezomib-dexamethasone-treated group. After backward variable selection, the final multivariable model was validated in a consecutive series of 32 patients treated with bortezomib, dexamethasone, and cyclophosphamide.iFISH results are important independent prognostic factors in AL amyloidosis. In contrast to our recently published results with melphalan and dexamethasone standard therapy, bortezomib is less beneficial to patients harboring t(11;14), whereas it effectively alleviates the poor prognosis inherent to high-risk aberrations. Given the discrepant response to different treatment modalities, iFISH may help to guide therapeutic choices in these poor-risk patients requiring rapid hematologic response.