Polyploid giant cancer cells (PGCCs) have been observed by pathologists for over a century. PGCCs contribute to solid tumor heterogeneity, but their functions are largely undefined. Little attention has been given to these cells, largely because PGCCs have been generally thought to originate from repeated failure of mitosis/cytokinesis and have no capacity for long-term survival or proliferation. Here we report our successful purification and culture of PGCCs from human ovarian cancer cell lines and primary ovarian cancer. These cells are highly resistant to oxygen deprivation and could form through endoreduplication or cell fusion, generating regular-sized cancer cells quickly through budding or bursting similar to simple organisms like fungi. They express normal and cancer stem cell markers, they divide asymmetrically and they cycle slowly. They can differentiate into adipose, cartilage and bone. A single PGCC formed cancer spheroids in vitro and generated tumors in immunodeficient mice. These PGCC-derived tumors gained a mesenchymal phenotype with increased expression of cancer stem cell markers CD44 and CD133 and become more resistant to treatment with cisplatin. Taken together, our results reveal that PGCCs represent a resistant form of human cancer using an ancient, evolutionarily conserved mechanism in response to hypoxia stress; they can contribute to the generation of cancer stem-like cells, and also play a fundamental role in regulating tumor heterogeneity, tumor growth and chemoresistance in human cancer.

Rationale: Exercise training, in addition to reducing cardiovascular risk factors, confers direct protection against myocardial ischemia/reperfusion injury and has been associated with improved heart attack survival in humans. However, the underlying mechanisms of exercise-afforded cardioprotection are still unclear. Objective: To investigate the role of exercise-derived circulating exosomes in cardioprotection and the molecular mechanisms involved. Methods and Results: Circulating exosomes were isolated from the plasma of volunteers with or without exercise training and rats subjected to 4-week swim exercise or sedentary littermates 24 hours after the last training session. Although the total circulating exosome level did not change significantly in exercised subjects 24 hours post-exercise compared with the sedentary control, the isolated plasma exosomes from exercised rats afforded remarkable protection against myocardial ischemia/reperfusion injury. miRNA sequencing combined with quantitative reverse transcription polymerase chain reaction validation identified 12 differentially expressed miRNAs from the circulating exosomes of exercised rats, among which miR-342-5p stood out as the most potent cardioprotective molecule. Importantly, the cardioprotective effects and the elevation of exosomal miR-342-5p were also observed in exercise-trained human volunteers. Moreover, inhibition of miR-342-5p significantly blunted the protective effects of exercise-derived circulating exosomes in hypoxia/reoxygenation cardiomyocytes; in vivo cardiac-specific inhibition of miR-342-5p through serotype 9 adeno-associated virus–mediated gene delivery attenuated exercise-afforded cardioprotection in myocardial ischemia/reperfusion rats. Mechanistically, miR-342-5p inhibited hypoxia/reoxygenation-induced cardiomyocyte apoptosis via targeting Caspase 9 and Jnk2 ; it also enhanced survival signaling (p-Akt) via targeting phosphatase gene Ppm1f . Of note, exercise training or laminar shear stress directly enhanced the synthesis of miR-342-5p in endothelial cells. Conclusions: Our findings reveal a novel endogenous cardioprotective mechanism that long-term exercise-derived circulating exosomes protect the heart against myocardial ischemia/reperfusion injury via exosomal miR-342-5p.

Abstract Metastatic pancreatic cancer (mPC) has a dismal prognosis. Herein, we conducted a prospective, multicentre, single-arm, phase II trial evaluating the efficacy and safety of penpulimab and anlotinib in combination with nab-paclitaxel/gemcitabine (PAAG) in patients with first-line mPC (NCT05493995). The primary endpoints included the objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR), while secondary endpoints encompassed progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and safety. In 66 patients analysed for efficacy, the best response, indicated by the ORR, was recorded at 50.0% (33/66) (95% CI, 37.4–62.6%), with 33 patients achieving partial response (PR). Notably, the DCR was 95.5% (63/66, 95% CI, 87.3–99.1%). The median PFS (mPFS) and OS (mOS) were 8.8 (95% CI, 8.1–11.6), and 13.7 (95% CI, 12.4 to not reached) months, respectively. Grade 3/4 treatment-related adverse events (TRAEs) were reported in 39.4% of patients (26/66). In prespecified exploratory analysis, patients with altered SWI/SNF complex had a poorer PFS. Additionally, low serum CA724 level, high T-cell recruitment, low Th17 cell recruitment, and high NK CD56dim cell scores at baseline were potential predicative biomarkers for more favourable efficacy. In conclusion, PAAG as a first-line therapy demonstrated tolerability with promising clinical efficacy for mPC. The biomolecular findings identified in this study possess the potential to guide the precise clinical application of the triple-combo regimen.

Abstract Although fine particulate matter (FPM) in air pollutants and tobacco smoke is recognized as a strong carcinogen and global threat to public health, its biological mechanism for inducing lung cancer remains unclear. Here, by investigating FPM’s bioactivities in lung carcinoma mice models, we discover that these particles promote lung tumor progression by inducing aberrant thickening of tissue matrix and hampering migration of anti-tumor immunocytes. Upon inhalation into lung tissue, these FPM particles abundantly adsorb peroxidasin (PXDN) – an enzyme mediating type IV collagen (Col IV) crosslinking – onto their surface. The adsorbed PXDN exerts abnormally high activity to crosslink Col IV via increasing the formation of sulfilimine bonds at the NC1 domain, leading to an overly dense matrix in the lung tissue. This disordered structure decreases the mobility of cytotoxic CD8 + T lymphocytes into the lung and consequently impairs the local immune surveillance, enabling the flourish of nascent tumor cells. Meanwhile, inhibiting the activity of PXDN effectively abolishes the tumor-promoting effect of FPM, indicating the key impact of aberrant PXDN activity on tumorigenic process. In summary, our finding elucidates a new mechanism for FPM-induced lung tumorigenesis and identifies PXDN as a potential target for treatment or prevention of the FPM-relevant biological risks. Graphical abstract

Abstract Mechanical forces, including flow shear stress, regulate fundamental cellular process by modulating the nucleocytoplasmic transport of transcription factors, such as Yes-associated Protein (YAP). However, the mechanical mechanism how flow induces the nucleocytoplasmic transport remains largely unclear. Here we found that unidirectional flow applied to endothelial cells induces biphasic YAP nucleocytoplasmic transport with initial nuclear import, followed by nuclear export as perinuclear actin cap forms and nuclear stiffening in a dose and timing-dependent manner. In contrast, pathological oscillatory flow induces slight actin cap formation and nuclear softening, sustaining YAP nuclear localization. To explain the disparately spatiotemporal distribution of YAP, we developed a three-dimensional mechanochemical model considering coupling processes of flow sensing, cytoskeleton organization, nucleus mechanotransduction, and YAP spatiotemporal transport. We discovered that actin cap formation and nuclear stiffness alteration under flow synergically regulate nuclear deformation, hence governing YAP transport. Furthermore, we expanded our single cell model to a collective vertex framework and found that actin cap irregularities in individual cells under flow shear stress potentially induce topological defects and spatially heterogeneous YAP distribution in cellular monolayers. Our work unveils the unified mechanism of flow-induced nucleocytoplasmic transport, offering a universal linkage between transcriptional regulation and mechanical stimulation.