OG
Odd Gabrielsen
Author with expertise in Epigenetic Modifications and Their Functional Implications
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
4
(50% Open Access)
Cited by:
1
h-index:
30
/
i10-index:
58
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
1

Pioneer transcription factors are associated with the modulation of DNA methylation patterns across cancers

Roza Lemma et al.May 10, 2021
Abstract Methylation of cytosines on DNA is a prominent modification associated with gene expression regulation. Aberrant DNA methylation patterns have recurrently been linked to dysregulation of the regulatory program in cancer cells. To shed light on the underlying molecular mechanism driving this process, we hypothesized that aberrant methylation patterns could be controlled by the binding of specific transcription factors (TFs) across cancer types. By combining DNA methylation arrays and gene expression data with TF binding sites (TFBSs), we explored the interplay between TF binding and DNA methylation in 19 cancer types. We performed emQTL (expression-methylation quantitative trait loci) analyses independently in each cancer type and identified 13 TFs whose expression levels are correlated with local DNA methylation patterns around their binding sites in at least 2 cancer types. The 13 TFs are mainly associated with local demethylation and are enriched for pioneer function, suggesting a specific role for these TFs in modulating chromatin structure and transcription in cancer patients. Furthermore, we confirmed that de novo methylation is precluded across cancers at CpGs lying in genomic regions enriched for TF-binding signatures associated with SP1, CTCF, NRF1, GABPA, KLF9, and/or YY1. The modulation of DNA methylation associated with TF binding was observed at cis-regulatory regions controlling immune- and cancer-associated pathways, corroborating that the emQTL signals were derived from both cancer and tumor-infiltrating cells. As a case example, we experimentally confirmed that FOXA1 knock-down is associated with higher methylation in regions bound by FOXA1 in breast cancer MCF-7 cells. Finally, we reported physical interactions between FOXA1 with TET1 and TET2 both in an in vitro setup and in vivo at physiological levels in MCF-7 cells, adding further support for FOXA1 attracting TET1 and TET2 to induce local demethylation in cancer cells.
1
Citation1
0
Save
0

Open the LID: LXRα regulates ChREBPα transactivity in a target gene-specific manner through an agonist-modulated LBD-LID interaction

Qiong Fan et al.Dec 20, 2019
The cholesterol-sensing nuclear receptor liver X receptor (LXR) and the glucose-sensing transcription factor carbohydrate responsive element-binding protein (ChREBP) are central players in regulating glucose and lipid metabolism in liver. We have previously shown that LXR regulates ChREBP transcription and activity; however, the underlying mechanisms are unclear. In the current study, we demonstrate that LXRα and ChREBPα interact physically, and show a high co-occupancy at regulatory regions in the mouse genome. LXRα co-activates ChREBPα, and regulates ChREBP-specific target genes in vitro and in vivo. This co-activation is dependent on functional recognition elements for ChREBP, but not for LXR, indicating that ChREBPα recruits LXRα to chromatin in trans. The two factors interact via their key activation domains; ChREBPα's low glucose inhibitory domain (LID) and the ligand-binding domain (LBD) of LXRα. While unliganded LXRα co-activates ChREBPα, ligand-bound LXRα surprisingly represses ChREBPα activity on ChREBP-specific target genes. Mechanistically, this is due to a destabilized LXRα:ChREBPα interaction, leading to reduced ChREBP-binding to chromatin and restricted activation of glycolytic and lipogenic target genes. This ligand-driven molecular switch highlights an unappreciated role of LXRα that was overlooked due to LXR lipogenesis-promoting function.
1

MYB insufficiency disrupts proteostasis in hematopoietic stem cells leading to age-related neoplasia

Mary Clarke et al.Sep 6, 2021
ABSTRACT The Myb transcription factor plays critical roles in normal and malignant hematopoiesis. Acquired genetic dysregulation of Myb, which plays a central role in hematopoietic stem cell (HSC) gene regulation, is involved in the etiology of a number of leukemias. Also, inherited non-coding variants of the Myb gene are a factor in susceptibility to many hematological conditions, including myeloproliferative neoplasms (MPN), but the mechanisms by which variations in Myb levels predispose to disease, including age-dependency in disease occurrence, are completely unknown. Here, we address these key points by showing that Myb insufficiency in mice leads in later life to MPN, myelodysplasia, and leukemia, mirroring the age profile of equivalent human diseases. This age-dependence is intrinsic to HSC, involving progressive accumulation of subtle changes. Interestingly, and linking to previous studies showing the importance of proteostasis to the maintenance of normal HSC, we observed altered proteosomal activity in young Myb-insufficient mice and later elevated ribosome activity. We propose that these alterations collectively cause an imbalance in proteostasis, potentially creating a cellular milieu favoring disease initiation by driver mutations.