Purpose This multicenter, randomized trial compared capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) with bolus fluorouracil (FU) and folinic acid (FA) as adjuvant therapy for patients with stage III colon cancer. Patients and Methods Patients who had undergone curative resection were randomly assigned to XELOX (oxaliplatin 130 mg/m 2 on day 1 plus capecitabine 1,000 mg/m 2 twice daily on days 1 to 14 every 3 weeks for 24 weeks) or a standard bolus FU/FA adjuvant regimen (Mayo Clinic for 24 weeks or Roswell Park for 32 weeks). The primary study end point was disease-free survival (DFS). Results The intention-to-treat population comprised 1,886 patients; 944 patients were randomly assigned to XELOX and 942 to FU/FA (Mayo Clinic, n = 664; Roswell Park, n = 278). After 57 months of follow-up for the primary analysis, 295 patients (31.3%) in the XELOX group had relapsed, developed a new primary colon cancer, or died compared with 353 patients (37.5%) in the FU/FA group (hazard ratio [HR] for DFS, 0.80; 95% CI, 0.69 to 0.93; P = .0045). The 3-year DFS rate was 70.9% with XELOX and 66.5% with FU/FA. The HR for overall survival (OS) for XELOX compared to FU/FA was 0.87 (95% CI, 0.72 to 1.05; P = .1486). The 5-year OS for XELOX and FU/FA were 77.6% and 74.2%, respectively. Follow-up is ongoing. Preplanned multivariate and subgroup analyses supported the robustness of these findings. Conclusion The addition of oxaliplatin to capecitabine improves DFS in patients with stage III colon cancer. XELOX is an additional adjuvant treatment option for these patients.

Purpose To evaluate neoadjuvant capecitabine/oxaliplatin before chemoradiotherapy (CRT) and total mesorectal excision (TME) in newly diagnosed patients with magnetic resonance imaging (MRI) –defined poor-risk rectal cancer. Patients and Methods MRI criteria for poor-risk rectal cancer were tumors within 1 mm of mesorectal fascia (ie, circumferential resection margin threatened), T3 tumors at or below levators, tumors extending ≥ 5 mm into perirectal fat, T4 tumors, and T1-4N2 tumors. Patients received 12 weeks of neoadjuvant capecitabine/oxaliplatin followed by concomitant capecitabine and radiotherapy. TME was planned 6 weeks after CRT. Postoperatively, patients received another 12 weeks of capecitabine. Results Between November 2001 and August 2004, 77 eligible patients were recruited. After neoadjuvant capecitabine/oxaliplatin, the radiologic response rate was 88%. In addition, 86% of patients had symptomatic responses in a median of 32 days (ie, just over one cycle of capecitabine/oxaliplatin). After CRT, the tumor response rate was increased to 97%. Three patients remained inoperable. Sixty-seven patients proceeded to TME, and all but one patient had R0 resection. Pathologic complete response was observed in 16 patients (24%; 95% CI, 14% to 36%), and in an additional 32 patients (48%), only microscopic tumor foci were found on surgical specimens. Four deaths occurred during neoadjuvant capecitabine/oxaliplatin therapy as a result of pulmonary embolism, ischemic heart disease, sudden death with history of chest pain, and neutropenic colitis. Conclusion Capecitabine/oxaliplatin before synchronous CRT and TME results in substantial tumor regression, rapid symptomatic response, and achievement of R0 resection.

BackgroundTherapeutic antibodies targeting EGFR have activity in advanced colorectal cancer, but results from clinical trials are inconsistent and the population in which most benefit is derived is uncertain. Our aim was to assess the addition of panitumumab to irinotecan in pretreated advanced colorectal cancer.MethodsIn this open-label, randomised trial, we enrolled patients who had advanced colorectal cancer progressing after fluoropyrimidine treatment with or without oxaliplatin from 60 centres in the UK. From December, 2006 until June, 2008, molecularly unselected patients were recruited to a three-arm design including irinotecan (control), irinotecan plus ciclosporin, and irinotecan plus panitumumab (IrPan) groups. From June 10, 2008, in response to new data, the trial was amended to a prospectively stratified design, restricting panitumumab randomisation to patients with KRAS wild-type tumours; the results of the comparison between the irinotcan and IrPan groups are reported here. We used a computer-generated randomisation sequence (stratified by previous EGFR targeted therapy and then minimised by centre, WHO performance status, previous oxaliplatin, previous bevacizumab, previous dose modifications, and best previous response) to randomly allocate patients to either irinotecan or IrPan. Patients in both groups received 350 mg/m2 intravenous irinotecan every 3 weeks (300 mg/m2 if aged ≥70 years or a performance status of 2); patients in the IrPan group also received intravenous panitumumab 9 mg/kg every 3 weeks. The primary endpoint was overall survival in KRAS wild-type patients who had not received previous EGFR targeted therapy, analysed by intention to treat. Tumour DNA was pyrosequenced for KRASc.146, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations, and predefined molecular subgroups were analysed for interaction with the effect of panitumumab. This study is registered, number ISRCTN93248876.ResultsBetween Dec 4, 2006, and Aug 31, 2010, 1198 patients were enrolled, of whom 460 were included in the primary population of patients with KRASc.12–13,61 wild-type tumours and no previous EGFR targeted therapy. 230 patients were randomly allocated to irinotecan and 230 to IrPan. There was no difference in overall survival between groups (HR 1·01, 95% CI 0·83–1·23; p=0·91), but individuals in the IrPan group had longer progression-free survival (0·78, 0·64–0·95; p=0·015) and a greater number of responses (79 [34%] patients vs 27 [12%]; p<0·0001) than did individuals in the irinotecan group. Grade 3 or worse diarrhoea (64 [29%] of 219 patients vs 39 [18%] of 218 patients), skin toxicity (41 [19%] vs none), lethargy (45 [21]% vs 24 [11%]), infection (42 [19%] vs 22 [10%]) and haematological toxicity (48 [22%] vs 27 [12%]) were reported more commonly in the IrPan group than in the irinotecan group. We recorded five treatment-related deaths, two in the IrPan group and three in the irinotecan group.InterpretationAdding panitumumab to irinotecan did not improve the overall survival of patients with wild-type KRAS tumours. Further refinement of molecular selection is needed for substantial benefits to be derived from EGFR targeting agents.FundingCancer Research UK, Amgen Inc.

Purpose To report the final efficacy findings and biomarker analysis from the NO16968 trial comparing bolus fluorouracil/folinic acid (FU/FA) with capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) in resected stage III colon cancer. Patients and Methods After curative resection, patients were randomly assigned to receive XELOX, as oxaliplatin 130 mg/m 2 on day 1 and capecitabine 1,000 mg/m 2 twice daily on days 1 to 14 every 3 weeks, or bolus FU/FA, as the Mayo Clinic or Roswell Park regimens, for 6 months. The primary end point was disease-free survival (DFS). Secondary end points included overall survival (OS). Results The intention-to-treat population comprised 1,886 patients (XELOX, n = 944; FU/FA, n = 942). Seven-year DFS rates were 63% and 56% in the XELOX and FU/FA groups, respectively (hazard ratio [HR], 0.80; 95% CI, 0.69 to 0.93; P = .004). Seven-year OS rates were 73% and 67% in the XELOX and FU/FA groups, respectively (HR, 0.83; 95% CI, 0.70 to 0.99; P = .04). A total of 68% and 77% of patients who experienced relapse or a new colorectal cancer in the XELOX and FU/FA groups, respectively, received drug treatment for metastatic disease. Four hundred ninety-eight patients consented to the biomarker analysis: 242 in the XELOX group and 256 in the FU/FA group. Low tumor expression of dihydropyrimidine dehydrogenase may be predictive for XELOX efficacy; in the XELOX group, for high versus low dihydropyrimidine dehydrogenase expression levels, DFS HR was 2.45 (95% CI, 1.55 to 3.86; P < .001), and OS HR was 2.75 (95% CI, 1.65 to 4.59; P < .001). In the FU/FA group, no statistically significant associations were observed between any tumor biomarker and outcomes. Conclusion XELOX improved OS compared with bolus FU/FA in patients with resected stage III colon cancer after a median follow-up of almost 7 years. XELOX should be considered a standard adjuvant treatment option in patients with stage III disease. Tumoral dihydropyrimidine dehydrogenase expression is a promising predictive, and potentially, highly clinically relevant, biomarker for XELOX efficacy requiring further prospective evaluation.

BackgroundThe interim analysis of the multicentre New EPOC trial in patients with resectable colorectal liver metastasis showed a significant reduction in progression-free survival in patients allocated to cetuximab plus chemotherapy compared with those given chemotherapy alone. The focus of the present analysis was to assess the effect on overall survival.MethodsNew EPOC was a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Adult patients (aged ≥18 years) with KRAS wild-type (codons 12, 13, and 61) resectable or suboptimally resectable colorectal liver metastases and a WHO performance status of 0–2 were randomly assigned (1:1) to receive chemotherapy with or without cetuximab before and after liver resection. Randomisation was done centrally with minimisation factors of surgical centre, poor prognosis cancer, and previous adjuvant treatment with oxaliplatin. Chemotherapy consisted of oxaliplatin 85 mg/m2 administered intravenously over 2 h, l-folinic acid (175 mg flat dose administered intravenously over 2 h) or d,l-folinic acid (350 mg flat dose administered intravenously over 2 h), and fluorouracil bolus 400 mg/m2 administered intravenously over 5 min, followed by a 46 h infusion of fluorouracil 2400 mg/m2 repeated every 2 weeks (regimen one), or oxaliplatin 130 mg/m2 administered intravenously over 2 h and oral capecitabine 1000 mg/m2 twice daily on days 1–14 repeated every 3 weeks (regimen two). Patients who had received adjuvant oxaliplatin could receive irinotecan 180 mg/m2 intravenously over 30 min with fluorouracil instead of oxaliplatin (regimen three). Cetuximab was given intravenously, 500 mg/m2 every 2 weeks with regimen one and three or a loading dose of 400 mg/m2 followed by a weekly infusion of 250 mg/m2 with regimen two. The primary endpoint of progression-free survival was published previously. Secondary endpoints were overall survival, preoperative response, pathological resection status, and safety. Trial recruitment was halted prematurely on the advice of the Trial Steering Committee on Nov 1, 2012. All analyses (except safety) were done on the intention-to-treat population. Safety analyses included all randomly assigned patients. This trial is registered with ISRCTN, number 22944367.FindingsBetween Feb 26, 2007, and Oct 12, 2012, 257 eligible patients were randomly assigned to chemotherapy with cetuximab (n=129) or without cetuximab (n=128). This analysis was carried out 5 years after the last patient was recruited, as defined in the protocol, at a median follow-up of 66·7 months (IQR 58·0–77·5). Median progression-free survival was 22·2 months (95% CI 18·3–26·8) in the chemotherapy alone group and 15·5 months (13·8–19·0) in the chemotherapy plus cetuximab group (hazard ratio [HR] 1·17, 95% CI 0·87–1·56; p=0·304). Median overall survival was 81·0 months (59·6 to not reached) in the chemotherapy alone group and 55·4 months (43·5–71·5) in the chemotherapy plus cetuximab group (HR 1·45, 1·02–2·05; p=0·036). There was no significant difference in the secondary outcomes of preoperative response or pathological resection status between groups. Five deaths might have been treatment-related (one in the chemotherapy alone group and four in the chemotherapy plus cetuximab group). The most common grade 3–4 adverse events reported were: neutrophil count decreased (26 [19%] of 134 in the chemotherapy alone group vs 21 [15%] of 137 in the chemotherapy plus cetuximab group), diarrhoea (13 [10%] vs 14 [10%]), skin rash (one [1%] vs 22 [16%]), thromboembolic events (ten [7%] vs 11 [8%]), lethargy (ten [7%] vs nine [7%]), oral mucositis (three [2%] vs 14 [10%]), vomiting (seven [5%] vs seven [5%]), peripheral neuropathy (eight [6%] vs five [4%]), and pain (six [4%] vs six [4%]).InterpretationAlthough the addition of cetuximab to chemotherapy improves the overall survival in some studies in patients with advanced, inoperable metastatic disease, its use in the perioperative setting in patients with operable disease confers a significant disadvantage in terms of overall survival. Cetuximab should not be used in this setting.FundingCancer Research UK.

Abstract Mismatch repair deficient colorectal cancers have high mutation loads and many respond to immune checkpoint-inhibitors. We investigated how genetic and immune landscapes co-evolve in these tumors. All cases had high truncal mutation loads. Driver aberrations showed a clear hierarchy despite pervasive intratumor heterogeneity: Those in WNT/βCatenin, mitogen-activated protein kinase and TGFβ receptor family genes were almost always truncal. Immune evasion drivers were predominantly subclonal and showed parallel evolution. Pan-tumor evolution, subclonal evolution, and evolutionary stasis of genetic immune evasion drivers defined three MMRd CRC subtypes with distinct T-cell infiltrates. These immune evasion drivers have been implicated in checkpoint-inhibitor resistance. Clonality and subtype assessments are hence critical for predictive immunotherapy biomarker development. Cancer cell PD-L1 expression was conditional on loss of the intestinal homeobox transcription factor CDX2. This explains infrequent PD-L1 expression by cancer cells and likely contributes to the high recurrence risk of MMRd CRCs with impaired CDX2 expression.

Oesophago-gastric cancer surgery negatively affects quality of life with a high postoperative symptom burden. Several conditions that may be diagnosed and treated after surgery are recognised. However, consensus regarding their definition and management is lacking. This study aimed to develop consensus regarding the definition, investigation and management of the common symptoms and conditions, and triggers to consider disease recurrence, as a foundation for improving management and quality of life in these patients.