Abstract Establishing causality is an essential step towards developing interventions for psychiatric disorders, substance use and many other conditions. While randomized controlled trials (RCTs) are considered the gold standard for causal inference, they are unethical in many scenarios. Mendelian randomization (MR) can be used in such cases, but importantly both RCTs and MR assume unidirectional causality. In this paper, we developed a new model, MRDoC2, that can be used to identify bidirectional causation in the presence of confounding due to both familial and non- familial sources. Our model extends the MRDoC model (Minică et al 2018), by simultaneously including risk scores for each trait. Furthermore, the power to detect causal effects in MRDoC2 does not require the phenotypes to have different additive genetic or shared environmental sources of variance, as is the case in the direction of causation twin model (Heath et al., 1993).

Abstract Cigarette smoking is associated with numerous differentially-methylated genomic loci in multiple human tissues. These associations are often assumed to reflect the causal effects of smoking on DNA methylation (DNAm), which may underpin some of the adverse health sequelae of smoking. However, prior causal analyses with Mendelian Randomisation (MR) have found limited support for such effects. Here, we apply an integrated approach combining MR with twin causal models to examine causality between smoking and blood DNAm in the Netherlands Twin Register (N = 2577). Analyses revealed potential causal effects of current smoking on DNAm at > 500 sites in/near genes enriched for functional pathways relevant to known biological effects of smoking (e.g., hemopoiesis, cell- and neuro-development, and immune regulation). Notably, we also found evidence of reverse and bidirectional causation at several DNAm sites, suggesting that variation in DNAm at these sites may influence smoking liability. Seventeen of the loci with putative effects of DNAm on smoking showed highly specific enrichment for gene-regulatory functional elements in the brain, while the top three sites annotated to genes involved in G protein-coupled receptor signalling and innate immune response. These novel findings are partly attributable to the analyses of current smoking in twin models, rather than lifetime smoking typically examined in MR studies, as well as the increased statistical power achieved using multiallelic/polygenic scores as instrumental variables while controlling for potential horizontal pleiotropy. This study highlights the value of twin studies with genotypic and DNAm data for investigating causal relationships of DNAm with health and disease.

Abstract Causal inference is inherently complex and relies on key assumptions that can be difficult to validate. One strong assumption is population homogeneity, which assumes that the causal direction remains consistent across individuals. However, there may be variation in causal directions across subpopulations, leading to potential heterogeneity. In psychiatry, for example, the co-occurrence of disorders such as depression and substance use disorder can arise from multiple sources, including shared genetic or environmental factors (common causes) or direct causal pathways between the disorders. A patient diagnosed with two disorders might have one recognized as primary and the other as secondary, suggesting the existence of different types of comorbidity. For example, in some individuals, depression might lead to substance use, while in others, substance use could lead to depression. We account for potential heterogeneity in causal direction by integrating the Direction of Causation (DoC) model for twin data with finite mixture modeling, which allows for the calculation of individual-level likelihoods for alternate causal directions. Through simulations, we demonstrate the effectiveness of using the Direction of Causation Twin Mixture (mixDoC) model to detect and model heterogeneity due to varying causal directions.