The mouse inbred line C57BL/6J is widely used in mouse genetics and its genome has been incorporated into many genetic reference populations. More recently large initiatives such as the International Knockout Mouse Consortium (IKMC) are using the C57BL/6N mouse strain to generate null alleles for all mouse genes. Hence both strains are now widely used in mouse genetics studies. Here we perform a comprehensive genomic and phenotypic analysis of the two strains to identify differences that may influence their underlying genetic mechanisms.We undertake genome sequence comparisons of C57BL/6J and C57BL/6N to identify SNPs, indels and structural variants, with a focus on identifying all coding variants. We annotate 34 SNPs and 2 indels that distinguish C57BL/6J and C57BL/6N coding sequences, as well as 15 structural variants that overlap a gene. In parallel we assess the comparative phenotypes of the two inbred lines utilizing the EMPReSSslim phenotyping pipeline, a broad based assessment encompassing diverse biological systems. We perform additional secondary phenotyping assessments to explore other phenotype domains and to elaborate phenotype differences identified in the primary assessment. We uncover significant phenotypic differences between the two lines, replicated across multiple centers, in a number of physiological, biochemical and behavioral systems.Comparison of C57BL/6J and C57BL/6N demonstrates a range of phenotypic differences that have the potential to impact upon penetrance and expressivity of mutational effects in these strains. Moreover, the sequence variants we identify provide a set of candidate genes for the phenotypic differences observed between the two strains.

Abstract Cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) canonical role is to control cell cycle progression from G1 to S phases. However, recent studies reported that CDK4 regulates energy metabolism in non-proliferating cells such as hepatocytes or adipocytes. The objective of our work is to study CDK4 function in skeletal muscle using a model of mice lacking CDK4 ( cdk4 -/- ). By coupling treadmill running to indirect calorimetry, we show that cdk4 -/- mice display improved endurance and higher capacity to use fat as fuel during exercise. Isolated muscles lacking CDK4 are more resistant to fatigue in response to repeated contractions and have increased oxidative capacity and mitochondrial content compared to cdk4 +/+ muscles. Transcriptomic analysis reveals upregulation of genes controlled by the nuclear receptors estrogen-related receptors (ERRs) in cdk4 -/- skeletal muscle, associated with elevated levels of the ERR co-activator PGC1a. Supporting in vivo results, C2C12 myotubes treated with a CDK4 inhibitor have increased mitochondrial oxygen consumption, PGC1α expression and ERR transcriptional activity measured by a luciferase reporter. In normal housing conditions, cdk4 -/- mice show an increased basal metabolic rate and are resistant to weight gain and fat accumulation. In conclusion, our study uncovers a role for CDK4 in the control of skeletal muscle metabolism. Moreover, CDK4 inhibition may be an alternative strategy against obesity-associated metabolic disorders.

Abstract Both sleep-wake behavior and circadian rhythms are tightly coupled to energy metabolism and food intake. Altered feeding times in mice are known to entrain clock-gene rhythms in brain and liver and sleep-deprived humans tend to eat more and gain weight. Previous observations in mice showing that sleep deprivation (SD) changes clock-gene expression might thus relate to altered food intake and not to the loss of sleep per se . Whether SD affects food intake in the mouse and how this might affect clock-gene expression is, however, unknown. We therefore quantified i) the cortical expression of the clock genes Per1, Per2, Dbp , and Cry1 in mice that had access to food or not during a 6h SD, and ii) food intake during baseline, SD, and recovery sleep. We found that food deprivation did not modify the SD-incurred clock-gene changes in the cortex. Moreover, we discovered that although food intake during SD did not differ from baseline, mice lost weight and increased food intake during subsequent recovery. We conclude that SD is associated with food deprivation and that the resulting energy deficit might contribute to the effects of SD that are commonly interpreted as a response to sleep loss.