Abstract Progressive fibrosis and maladaptive organ repair result in significant morbidity and millions of premature deaths annually. Senescent cells accumulate with ageing and after injury and are implicated in organ fibrosis, but the mechanisms by which senescence influences repair are poorly understood. Using two murine models of injury and repair we show that obstructive injury generates senescent epithelia which persist after resolution of the original injury, promote ongoing fibrosis and impede adaptive repair. Depletion of senescent cells with ABT263 reduces fibrosis in reversed ureteric obstruction and after renal ischaemia-reperfusion injury. We validate these findings in humans, showing that senescence and fibrosis persist after relieved renal obstruction. We next characterise senescent epithelia in murine renal injury using single cell RNA-Seq. We extend our classification to human kidney and liver disease and identify conserved pro-fibrotic proteins which we validate in vitro and in human disease. We demonstrate that one such molecule, Protein Disulfide Isomerase Family A Member 3 (PDIA3), is essential for TGF-beta mediated fibroblast activation. Inhibition of PDIA3 in vivo significantly reduces kidney fibrosis during ongoing renal injury and as such represents a new potential therapeutic pathway. Analysis of the signalling pathways of senescent epithelia connects senescence to organ fibrosis, permitting rational design of anti-fibrotic therapies.

Abstract Objectives To assess the contemporary malignancy rate in isolated de novo red patches in the bladder and associated risk factors for better selection of red patch biopsy. Patients Patients from the IDENTIFY dataset; Patients referred to secondary care with suspected urinary tract cancer and found to have isolated de novo red patches on cystoscopy. Methods We reported the unadjusted cancer prevalence in isolated de novo red patches that were biopsied; multivariable logistic regression was used to explore cancer‐associated risk factors including age, sex, smoking, type of haematuria, LUTS, UTIs and a suspicious‐looking red patch (as reported by the cystoscopist). Sub‐analysis of these by clinical role and experience was performed. Results A total of 1110 patients with isolated de novo red patches were included. 41.5% (n = 461) were biopsied, with a malignancy rate of 12.8% (59/461), which was significantly higher in suspicious versus non‐suspicious red patches (19.1% vs. 2.81%, p < 0.01). There was a significant association between bladder cancer and age (OR 1.04, 95% CI 1.01–1.07, p = 0.01), smoking history (OR 2.62, 95% CI 1.09–6.27, p = 0.03) and suspicious‐looking patch (OR 6.50, 95% CI 2.47–17.1, p < 0.01). The majority of malignancies were in over 60‐year‐olds. Malignancy rates in suspicious versus non‐suspicious red patches did not differ significantly between clinical roles or experiences. Limitations included subjectivity in classifying a suspicious patch and selection bias as not all patches were biopsied. Conclusions Many patients still undergo unnecessary biopsies under general anaesthetic for isolated de novo red patches. Clinicians should consider the patient's age, smoking status and how suspicious‐looking the patch is, before deciding on surveillance versus biopsy to improve cancer diagnostic yield.