An fMRI experiment was performed to identify the main stages of melody processing in the auditory pathway. Spectrally matched sounds that produce no pitch, fixed pitch, or melody were all found to activate Heschl's gyrus (HG) and planum temporale (PT). Within this region, sounds with pitch produced more activation than those without pitch only in the lateral half of HG. When the pitch was varied to produce a melody, there was activation in regions beyond HG and PT, specifically in the superior temporal gyrus (STG) and planum polare (PP). The results support the view that there is hierarchy of pitch processing in which the center of activity moves anterolaterally away from primary auditory cortex as the processing of melodic sounds proceeds.

Background: Developmental dyslexia is a specific disorder of reading and spelling that affects 3–9% of school-age children and adults. Contrary to the view that it results solely from deficits in processes specific to linguistic analysis, current research has shown that deficits in more basic auditory or visual skills may contribute to the reading difficulties of dyslexic individuals. These might also have a crucial role in the development of normal reading skills. Evidence for visual deficits in dyslexia is usually found only with dynamic and not static stimuli, implicating the magnocellular pathway or dorsal visual stream as the cellular locus responsible. Studies of such a dissociation between the processing of dynamic and static auditory stimuli have not been reported previously.Results: We show that dyslexic individuals are less sensitive both to particular rates of auditory frequency modulation (2 Hz and 40 Hz but not 240 Hz) and to dynamic visual-motion stimuli. There were high correlations, for both dyslexic and normal readers, between their sensitivity to the dynamic auditory and visual stimuli. Nonword reading, a measure of phonological awareness believed crucial to reading development, was also found to be related to these sensory measures.Conclusions: These results further implicate neuronal mechanisms that are specialised for detecting stimulus timing and change as being dysfunctional in many dyslexic individuals. The dissociation observed in the performance of dyslexic individuals on different auditory tasks suggests a sub-modality division similar to that already described in the visual system. These dynamic tests may provide a non-linguistic means of identifying children at risk of reading failure.

Research on interval timing strongly implicates the cerebellum and the basal ganglia as part of the timing network of the brain. Here we tested the hypothesis that the brain uses differential timing mechanisms and networks—specifically, that the cerebellum subserves the perception of the absolute duration of time intervals, whereas the basal ganglia mediate perception of time intervals relative to a regular beat. In a functional magnetic resonance imaging experiment, we asked human subjects to judge the difference in duration of two successive time intervals as a function of the preceding context of an irregular sequence of clicks (where the task relies on encoding the absolute duration of time intervals) or a regular sequence of clicks (where the regular beat provides an extra cue for relative timing). We found significant activations in an olivocerebellar network comprising the inferior olive, vermis, and deep cerebellar nuclei including the dentate nucleus during absolute, duration-based timing and a striato-thalamo-cortical network comprising the putamen, caudate nucleus, thalamus, supplementary motor area, premotor cortex, and dorsolateral prefrontal cortex during relative, beat-based timing. Our results support two distinct timing mechanisms and underlying subsystems: first, a network comprising the inferior olive and the cerebellum that acts as a precision clock to mediate absolute, duration-based timing, and second, a distinct network for relative, beat-based timing incorporating a striato-thalamo-cortical network.

BackgroundFrontotemporal dementia (FTD) is a complex disorder characterised by a broad range of clinical manifestations, differential pathological signatures, and genetic variability. Mutations in three genes—MAPT, GRN, and C9orf72—have been associated with FTD. We sought to identify novel genetic risk loci associated with the disorder.MethodsWe did a two-stage genome-wide association study on clinical FTD, analysing samples from 3526 patients with FTD and 9402 healthy controls. To reduce genetic heterogeneity, all participants were of European ancestry. In the discovery phase (samples from 2154 patients with FTD and 4308 controls), we did separate association analyses for each FTD subtype (behavioural variant FTD, semantic dementia, progressive non-fluent aphasia, and FTD overlapping with motor neuron disease [FTD-MND]), followed by a meta-analysis of the entire dataset. We carried forward replication of the novel suggestive loci in an independent sample series (samples from 1372 patients and 5094 controls) and then did joint phase and brain expression and methylation quantitative trait loci analyses for the associated (p<5 × 10−8) single-nucleotide polymorphisms.FindingsWe identified novel associations exceeding the genome-wide significance threshold (p<5 × 10−8). Combined (joint) analyses of discovery and replication phases showed genome-wide significant association at 6p21.3, HLA locus (immune system), for rs9268877 (p=1·05 × 10−8; odds ratio=1·204 [95% CI 1·11–1·30]), rs9268856 (p=5·51 × 10−9; 0·809 [0·76–0·86]) and rs1980493 (p value=1·57 × 10−8, 0·775 [0·69–0·86]) in the entire cohort. We also identified a potential novel locus at 11q14, encompassing RAB38/CTSC (the transcripts of which are related to lysosomal biology), for the behavioural FTD subtype for which joint analyses showed suggestive association for rs302668 (p=2·44 × 10−7; 0·814 [0·71–0·92]). Analysis of expression and methylation quantitative trait loci data suggested that these loci might affect expression and methylation in cis.InterpretationOur findings suggest that immune system processes (link to 6p21.3) and possibly lysosomal and autophagy pathways (link to 11q14) are potentially involved in FTD. Our findings need to be replicated to better define the association of the newly identified loci with disease and to shed light on the pathomechanisms contributing to FTD.FundingThe National Institute of Neurological Disorders and Stroke and National Institute on Aging, the Wellcome/MRC Centre on Parkinson's disease, Alzheimer's Research UK, and Texas Tech University Health Sciences Center.

Congenital amusia (or tone deafness) is a lifelong disorder characterized by impairments in the perception and production of music. A previous voxel-based morphometry (VBM) study revealed that amusic individuals had reduced white matter in the right inferior frontal gyrus (IFG) relative to musically intact controls (Hyde et al., 2006). However, this VBM study also revealed associated increases in gray matter in the same right IFG region of amusics. The objective of the present study was to better understand this morphological brain anomaly by way of cortical thickness measures that provide a more specific measure of cortical morphology relative to VBM. We found that amusic subjects ( n = 21) have thicker cortex in the right IFG and the right auditory cortex relative to musically intact controls ( n = 26). These cortical thickness differences suggest the presence of cortical malformations in the amusic brain, such as abnormal neuronal migration, that may have compromised the normal development of a right frontotemporal pathway.

Significance We reveal the temporal dynamics and underlying neural sources of the process by which the brain discovers complex temporal patterns in rapidly unfolding sound sequences. We demonstrate that the auditory system, supported by a network of auditory cortical, hippocampal, and frontal sources, continually scans the environment, efficiently represents complex stimulus statistics, and rapidly (close to the bounds implied by an ideal observer model) responds to emergence of regular patterns, even when these are not behaviorally relevant. Neuronal activity correlated with the predictability of ongoing auditory input, both in terms of deterministic structure and the entropy of random sequences, providing clear neurophysiological evidence of the brain's capacity to automatically encode high-order statistics in sensory input.

ABSTRACT Cognitive pathways supporting human language and declarative memory are thought to have uniquely evolutionarily differentiated in our species. However, cross-species comparisons are missing on site-specific effective connectivity between regions important for cognition. We harnessed a new approach using functional imaging to visualize the impact of direct electrical brain stimulation in human neurosurgery patients. Applying the same approach with macaque monkeys, we found remarkably comparable patterns of effective connectivity between auditory cortex and ventro-lateral prefrontal cortex (vlPFC) and parahippocampal cortex in both species. Moreover, in humans electrical tractography revealed rapid evoked potentials in vlPFC from stimulating auditory cortex and speech sounds drove vlPFC, consistent with prior evidence in monkeys of direct projections from auditory cortex to vocalization responsive regions in vlPFC. The results identify a common effective connectivity signature that from auditory cortex is equally direct to vlPFC and indirect to the hippocampus (via parahippocampal cortex) in human and nonhuman primates. Highlights Privileged human auditory to inferior frontal connectivity, linked to monkeys Common auditory to parahippocampal effective connectivity in both species Greater lateralization in human effective connectivity, more symmetrical in monkeys Human fronto-temporal network function rooted in evolutionarily conserved signature eTOC short summary Functional connectivity between regions crucial for language and declarative memory is thought to have substantially differentiated in humans. Using a new technique to similarly visualize directional effective connectivity in humans and monkeys, we found remarkably comparable connectivity patterns in both species between fronto-temporal regions crucial for cognition.

Abstract This work examines how sounds are held in auditory working memory (AWM) in humans by examining oscillatory local field potentials (LFPs) in candidate brain regions. Previous fMRI studies by our group demonstrated blood oxygenation level-dependent (BOLD) response increases during maintenance in auditory cortex, inferior frontal cortex and the hippocampus using a paradigm with a delay period greater than 10s. The relationship between such BOLD changes and ensemble activity in different frequency bands is complex, and the long delay period raised the possibility that long-term memory mechanisms were engaged. Here we assessed LFPs in different frequency bands in six subjects with recordings from all candidate brain regions using a paradigm with a short delay period of 3 s. Sustained delay activity was demonstrated in all areas, with different patterns in the different areas. Enhancement in low frequency (delta) power and suppression across higher frequencies (beta/gamma) were demonstrated in primary auditory cortex in medial Heschl’s gyrus (HG) whilst non-primary cortex showed patterns of enhancement and suppression that altered at different levels of the auditory hierarchy from lateral HG to superior- and middle-temporal gyrus. Inferior frontal cortex showed increasing suppression with increasing frequency. The hippocampus and parahippocampal gyrus showed low frequency increases and high frequency decreases in oscillatory activity. The work demonstrates sustained activity patterns that can only be explained by AWM maintenance, with prominent low-frequency increases in medial temporal lobe regions.

Abstract The perception of pitch requires the abstraction of stimulus properties related to the spectrotemporal structure of sound. Previous studies utilizing both animal electrophysiology and human imaging have indicated the presence of a center for pitch representation in the auditory cortex. Recent data from our own group - examining local field potentials (LFPs) in humans - indicate more widely distributed pitch-associated responses within the auditory cortex (Gander et al., 2019). To probe this with greater spatial resolution, we examined multi-unit activity related to three different auditory stimuli, in seven epilepsy patients who were implanted with high-impedance electrodes in auditory cortex for the clinical purpose of localizing seizures. The stimuli were regular-interval noise (RIN) with a pitch strength that is related to the temporal regularity, and pitch value determined by repetition rate, and harmonic complexes with missing fundamentals. We demonstrated increases in spiking activity in 69 of 104 (66%) responsive multiunit activity in auditory cortex due to pitch-associated stimuli. Importantly, these responses were distributed across the entire extent of Heschl’s gyrus (HG), in both primary and non-primary areas, rather than isolated to a specific region, and this finding was evident regardless of the stimulus presented. These findings are the first multi-unit pitch responses recorded from humans, and align with a recent study in macaques (Kikuchi et al., 2019) demonstrating that both local field potential and unit responses to pitch-inducing stimuli are distributed throughout auditory cortex. Significance Statement The perception of pitch is a fundamental acoustic attribute that is mediated by the auditory system. Despite its importance, there is still debate as to the precise areas responsible for its encoding, which may be due to differences in the recording measures and choices of stimuli used in previous studies. Here, we present the first study to measure multi-unit pitch responses in the auditory cortices of intracranially-implanted humans. Importantly, we demonstrate reliable responses to three different pitch-inducing paradigms that are distributed throughout Heschl’s gyrus, rather than being localized to a particular region. These data provide a bridge across animal and human studies, and aid in our understanding of the processing of a critical attribute of acoustic stimuli.

SUMMARY The human brain extracts meaning from the world using an extensive neural system for semantic knowledge. Whether such broadly distributed systems 1–3 crucially depend on or can compensate for the loss of one of their highly interconnected hubs 4–6 is controversial 4 . The strongest level of causal evidence for the role of a brain hub is to evaluate its acute network-level impact following disconnection and any rapid functional compensation that ensues. We report rare neurophysiological data from two patients who underwent awake intracranial recordings during a speech prediction task immediately before and after neurosurgical treatment that required disconnection of the left anterior temporal lobe (ATL), a crucial hub for semantic knowledge 4–6 . Informed by a predictive coding framework, we tested three sets of hypotheses including diaschisis causing disruption in interconnected sites 7 and incomplete or complete compensation by other language-critical and speech processing sites 8–10 . Immediately after ATL disconnection, we observed highly specific neurophysiological alterations in the recorded fronto-temporal network, including abnormally magnified high gamma responses to the speech sounds in auditory cortex. We also observed evidence for rapid compensation, seen as focal increases in effective connectivity involving language-critical sites in the inferior frontal gyrus and speech processing sites in auditory cortex. However, compensation was incomplete, in part because after ATL disconnection speech prediction signals were depleted in auditory cortex. This study provides direct causal evidence for a semantic hub in the human brain and shows striking neural impact and a rapid attempt at compensation in a neural network after the loss of one of its hubs.