Bolstered by recent calculations of exact functional-driven errors (FEs) and density-driven errors (DEs) of semilocal density functionals in the water dimer binding energy [Kanungo, B. J. Phys. Chem. Lett. 2024, 15, 323–328], we investigate approximate FEs and DEs in neutral water clusters containing up to 20 monomers, charged water clusters, and alkali- and halide-water clusters. Our proxy for the exact density is r2SCAN 50, a 50% global hybrid of exact exchange with r2SCAN, which may be less correct than r2SCAN for the compact water monomer but importantly more correct for long-range electron transfers in the noncompact water clusters. We show that SCAN makes substantially larger FEs for neutral water clusters than r2SCAN, while both make essentially the same DEs. Unlike the case for barrier heights, these FEs are small in a relative sense and become large in an absolute sense only due to an increase in cluster size. SCAN@HF, short for SCAN evaluated on the Hartree–Fock (HF) density, produces a cancellation of errors that makes it chemically accurate for predicting the absolute binding energies of water clusters. Likewise, adding a long-range dispersion correction to r2SCAN@HF, as in the composite method HF-r2SCAN-DC4, makes its FE more negative than in r2SCAN@HF, permitting a near-perfect cancellation of FE and DE. r2SCAN by itself (and even more so, r2SCAN evaluated on the r2SCAN 50 density), is almost perfect for the energy differences between water hexamers, and thus probably also for liquid water away from the boiling point. Thus, the accuracy of composite methods like SCAN@HF and HF-r2SCAN-DC4 is not due to the HF density being closer to the exact density, but to a compensation of errors from its greater degree of localization. We also give an argument for the approximate reliability of this unconventional error cancellation for diverse molecular properties. Finally, we confirm this unconventional error cancellation for the SCAN description of the water trimer via Kohn–Sham inversion of the CCSD(T) density.

Abstract Histone deacetylases (HDACs) play a key role in cellular processes by the regulation of gene transcription. This study contributes a novel insight how Plasmodium falciparum HDAC ( Pf HDAC-1) is regulated by S1P produced by host erythrocyte SphK-1. The binding of S1P with endogenous nuclear extract Pf HDAC-1 and recombinant Pf HDAC-1 blocks their activity. A significant modulation in transcriptional regulation of P. falciparum HDAC regulated genes resulted upon inhibition of S1P production through blocking of hSphK-1 by clinical SphK-1 inhibitor PF-543. PF-543 led to profound decrease in S1P in the parasite’s nuclear fraction. The significant modulation of Pf HDAC-1 regulated specific candidate genes related to gametocytogenesis, virulence and proliferation was observed in parasite treated with SphK-1 inhibitor, suggesting S1P targets Pf HDAC-1 and participates in epigenetic regulation of these key cellular processes. The epigenetic modulation of parasite cell growth and differentiation by host provides a novel approach for the developmenthost-targeted therapeutics.

Abstract The increased resistance of human malaria parasite Plasmodium falciparum to currently used drugs necessities the development of novel anti-malarials. In the present study, we examine the potential of erythritol, a sugar substitute, for therapeutic intervention that target a multifunctional transporter protein Plasmodium aquaglyceroporin ( Pf AQP) responsible for maintaining hydro-homeostasis. We show that erythritol effectively inhibited growth and progression of asexual blood stage malaria parasite by suppressing invasion and egress processes. It inhibited the liver stage (sporozoites) and transmission stage parasite (gametocytes) development that suggest its multi-stage, transmission-blocking potential. Interestingly, erythritol inhibited in vivo growth of malaria parasite in mouse experimental model. It was more effective in inhibiting parasite growth both in vivo and in vitro when tested together with a known anti-malarial ‘artesunate’. No Evans blue staining in treated mice indicated erythritol mediated protection of blood–brain barrier integrity in mice infected with P. berghei . Additionally, erythritol showed cytokine-modulating effect which suggest its direct effect on the host immune system. Our results of cellular thermal shift assay and ammonia detection assay demonstrate that erythritol binds with Pf AQP and reduce the amount of ammonia release across the parasite respectively. We performed functional complementation assays which suggest that Pf AQP expression in yeast mutant restores its growth in hyperosmotic conditions but showed reduced growth in the presence of erythritol, suggesting erythritol as an inhibitor of Pf AQP. Overall, our data bestow erythritol as a promising new lead compound with an attractive antimalarial profile and could possibly be combined with known drugs without losing its efficacy.

ABSTRACT Development of resistance to current antimalarial therapies remains a significant source of concern. To address this risk, new drugs with novel targets in distinct developmental stages of Plasmodium parasites are required. In our current work, we have targeted P. falciparum Tubulin ( Pf Tubulin) proteins which represent some of the potential drug targets for malaria chemotherapy. Plasmodial Microtubules play a crucial role during parasite proliferation, growth, and transmission, which render them highly desirable targets for the development of next-generation chemotherapeutics. Towards this, we have evaluated the antimalarial activity of Tubulin targeting compounds received from the Medicines for Malaria Venture (MMV) “Pathogen Box” against the human malaria parasite, P. falciparum (including 3D7, RKL-9 (Chloroquine resistant) and R539T (Artemisinin resistant) strains). At nanomolar concentrations, filtered out compounds exhibited pronounced multistage antimalarial effects across the parasite life cycle, including intra-erythrocytic blood stages, liver stage parasites, gametocytes and ookinetes. Concomitantly, these compounds were found to impede male gamete ex-flagellation, thus showing transmission-blocking potential of these compounds. Target mining of these potent compounds, by combining in silico , biochemical and biophysical assays, implicated Pf Tubulin as their molecular target, which may possibly act by disrupting microtubule assembly dynamics by binding at the interface of α-βTubulin-dimer. Further, promising ADME profile of the parent scaffold supported its consideration as a lead compound for further development. Thus, our work highlights the potential of targeting Pf Tubulin proteins in discovering and developing next-generation, multistage antimalarial agents for treating Multi-Drug Resistant (MDR) malaria parasites. GRAPHICAL ABSTRACT

Emergent magnetic phenomena at interfaces represent a frontier in materials science, pivotal for advancing technologies in spintronics and magnetic storage. In this Letter, we utilize a suite of advanced X-ray spectroscopic and scattering techniques to investigate emergent interfacial ferromagnetism in oxide superlattices composed of antiferromagnetic CaMnO3 and paramagnetic CaRuO3. Our findings demonstrate that ferromagnetism exhibits an asymmetric profile and may extend beyond the interfacial layer into multiple unit cells of CaMnO3. Complementary density functional calculations reveal that the interfacial ferromagnetism is driven by the double exchange mechanism, facilitated by charge transfer from Ru to Mn ions. Additionally, defect chemistry, particularly the presence of oxygen vacancies, can play a crucial role in modifying the magnetic moments at the interface, possibly leading to the observed asymmetry between the top and bottom CaMnO3 interfacial magnetic layers. Our findings underscore the potential of manipulating interfacial ferromagnetism through point defect engineering.

Defects in a material can significantly tune properties and enhance utility. Hybrid functionals like HSE06 are often used to describe solids with such defects. However, geometry optimization (including accounting for effects such as Jahn-Teller distortion) using hybrid functionals is challenging for the large supercells needed for defect study. The proposed ${\mathrm{r}}^{2}\mathrm{SCAN}+\mathrm{rVV}10+$U$+{U}_{d}$ method, which is computationally much cheaper and faster than hybrid functionals, can successfully describe defects in materials with the proper choice of U (for the $d$ orbitals of the host atom) and ${U}_{d}$ (for those of the defect atom), as shown here for small polaron defects in layered transition-metal oxides. For a range of U and ${U}_{d}$ around literature values (from solid-state reaction energies) for a given transition-metal ion and its oxidation state, we find that this approach predicts localized polaronic states in band gaps, as hybrid functionals do. The layered materials birnessite $({\mathrm{K}}_{\mathit{n}}{\mathrm{MnO}}_{2},n=0.03)$ and ${\mathrm{K}}_{\mathit{n}}{\mathrm{NiO}}_{2},n=0.03$, with one K atom intercalated between layers in a supercell, are found to have one localized occupied ${e}_{g}$ polaronic state on the transition metal ion reduced by the insertion of the K atom, when the geometry is calculated as above using published U values. The expected Jahn-Teller distortion is not observed when $U={U}_{d}=0$. Layered cobalt oxide with additional potassium ions intercalated $({\mathrm{K}}_{\mathit{n}}{\mathrm{CoO}}_{2},n=1.03)$ is different due to a dramatic difference in electronic configuration of the defected Co(II) ion: A single extra K atom in the supercell leads to four localized electrons in the band gap, using standard U values, and even for $U={U}_{d}=0$.