Idiopathic REM sleep behaviour disorder (iRBD) is a powerful early sign of Parkinson’s disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy. This provides an unprecedented opportunity to directly observe prodromal neurodegenerative states, and potentially intervene with neuroprotective therapy. For future neuroprotective trials, it is essential to accurately estimate phenoconversion rate and identify potential predictors of phenoconversion. This study assessed the neurodegenerative disease risk and predictors of neurodegeneration in a large multicentre cohort of iRBD. We combined prospective follow-up data from 24 centres of the International RBD Study Group. At baseline, patients with polysomnographically-confirmed iRBD without parkinsonism or dementia underwent sleep, motor, cognitive, autonomic and special sensory testing. Patients were then prospectively followed, during which risk of dementia and parkinsonsim were assessed. The risk of dementia and parkinsonism was estimated with Kaplan-Meier analysis. Predictors of phenoconversion were assessed with Cox proportional hazards analysis, adjusting for age, sex, and centre. Sample size estimates for disease-modifying trials were calculated using a time-to-event analysis. Overall, 1280 patients were recruited. The average age was 66.3 ± 8.4 and 82.5% were male. Average follow-up was 4.6 years (range = 1–19 years). The overall conversion rate from iRBD to an overt neurodegenerative syndrome was 6.3% per year, with 73.5% converting after 12-year follow-up. The rate of phenoconversion was significantly increased with abnormal quantitative motor testing [hazard ratio (HR) = 3.16], objective motor examination (HR = 3.03), olfactory deficit (HR = 2.62), mild cognitive impairment (HR = 1.91–2.37), erectile dysfunction (HR = 2.13), motor symptoms (HR = 2.11), an abnormal DAT scan (HR = 1.98), colour vision abnormalities (HR = 1.69), constipation (HR = 1.67), REM atonia loss (HR = 1.54), and age (HR = 1.54). There was no significant predictive value of sex, daytime somnolence, insomnia, restless legs syndrome, sleep apnoea, urinary dysfunction, orthostatic symptoms, depression, anxiety, or hyperechogenicity on substantia nigra ultrasound. Among predictive markers, only cognitive variables were different at baseline between those converting to primary dementia versus parkinsonism. Sample size estimates for definitive neuroprotective trials ranged from 142 to 366 patients per arm. This large multicentre study documents the high phenoconversion rate from iRBD to an overt neurodegenerative syndrome. Our findings provide estimates of the relative predictive value of prodromal markers, which can be used to stratify patients for neuroprotective trials.

Rapid eye movement (REM) sleep behaviour disorder (RBD) has been suggested to predict the development of neurodegenerative disorders. Patients with RBD are acting out dream behaviour associated with loss of normal muscle atonia of REM sleep. The aim of the present study was to confirm that exogenous melatonin improves RBD. Eight consecutively recruited males (mean age 54 years) with a polysomnographically (PSG) confirmed diagnosis of RBD were included in a two-part, randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over study. Patients received placebo and 3 mg of melatonin daily in a cross-over design, administered between 22:00 h and 23:00 h over a period of 4 weeks. PSG recordings were performed in all patients at baseline, at the end of Part I of the trial and at the end of Part II of the trial. Compared to baseline, melatonin significantly reduced the number of 30-s REM sleep epochs without muscle atonia (39% versus 27%; P = 0.012), and led to a significant improvement in clinical global impression (CGI: 6.1 versus 4.6; P = 0.024). Interestingly, the number of REM sleep epochs without muscle atonia remained lower in patients who took placebo during Part II after having received melatonin in Part I (-16% compared to baseline; P = 0.043). In contrast, patients who took placebo during Part I showed improvements in REM sleep muscle atonia only during Part II (i.e. during melatonin treatment). The data suggest that melatonin might be a second useful agent besides clonazepam in the treatment of RBD.

BACKGROUND. The circadian clock is a fundamental and pervasive biological program that coordinates 24-hour rhythms in physiology, metabolism, and behavior, and it is essential to health. Whereas therapy adapted to time of day is increasingly reported to be highly successful, it needs to be personalized, since internal circadian time is different for each individual. In addition, internal time is not a stable trait, but is influenced by many factors, including genetic predisposition, age, sex, environmental light levels, and season. An easy and convenient diagnostic tool is currently missing.

Abstract The skin is the largest human organ with a circadian clock that regulates its function. Although circadian rhythms in specific functions are known, rhythms in the proximal clock output, gene expression, in human skin have not been thoroughly explored. This work reports circadian gene expression in two skin layers, epidermis and dermis, in a cohort of young, healthy adults, who maintained natural, regular sleep schedules. 10% of the expressed genes showed rhythms at the population level, of which only a third differed between the two layers. Broadly, expression magnitudes of circadian genes were consistent across subjects in each layer. Amplitude and phases of circadian gene expression, however, varied more across subjects than layers, with amplitude being more variable than phases. Expression amplitudes in the epidermis were larger and more subject-variable, while they were smaller and more consistent in the dermis. Core clock gene expression was similar across layers at the population-level, but were heterogeneous in the their variability across subjects. We used this data to identify small sets of biomarkers for internal clock phase in each layer, which consisted of layer-specific non-core clock genes. This work provides a valuable resource to advance our understanding of human skin to realize the potential of circadian medicine as well as a novel methodology to quantify sources of variability in human circadian rhythms.

Abstract People suffering from chronic insomnia are at an increased risk of physical and mental illness. The absenteeism rate for people with sleep disorders in Germany is more than twice as high as for people without. Therefore, appropriate diagnosis and treatment of sleep disorders is a considerable medical and social necessity. The aim of this prospectively planned analysis is to describe self-reported effects of insomnia in everyday life and the current medical treatment situation in Germany. Data from a demographically representative sample of adults from the German participants in the National Health and Wellness Survey 2020 ( N = 10,034) were analysed. Information was collected from respondents who reported insomnia confirmed by a physician ( n = 532). The severity of insomnia at the time of the interview was assessed using the Insomnia Severity Index. Health status and quality of life were assessed using EQ-5D and SF-36, and work productivity and work impairment using the Work Productivity and Activity Impact Questionnaire. The median duration of illness was 5 years. About 50% of the respondents reported moderate to severe insomnia. Around 70% of those affected had never taken a prescription medication for their insomnia, and most of them said that they had never been recommended a prescription medication by a physician to treat their sleep disorder. Their health status, self-reported morbidity and quality of life were impaired compared with the general population. People with insomnia have worse health than those without insomnia. A significant proportion of those affected are currently not offered prescription medication. Even if the reasons for this lack of care cannot be clearly determined based on self-reported information, the data indicate an inadequate and relevant care deficit for chronic insomnia in Germany.

ABSTRACT While artificial light in urban environments was previously thought to override seasonality in humans, recent studies have challenged this assumption. We aimed to explore the relationship between seasonally varying environmental factors and changes in sleep architecture in patients with neuropsychiatric sleep disorders by comparing two consecutive years. In 770 patients, three‐night polysomnography was performed at the Clinic for Sleep & Chronomedicine (St. Hedwig Hospital, Berlin, Germany) in 2018/2019. Sleep times were adjusted to patients' preferred schedules, patients slept in, and were unaware of day‐night indicators. Digital devices and clocks were not allowed. Days were spent outside the lab with work or naps not allowed. After exclusions (mostly due to psychotropic medication), analysis was conducted on the second PSG‐night in 377 patients (49.1 ± 16.8 year; 54% female). Sleep parameters were plotted as 90‐day moving‐averages (MvA) across date‐of‐record. Periodicity and seasonal windows in the MvA were identified by utilizing autocorrelations. Linear mixed‐effect models were applied to seasonal windows. Sleep parameters were correlated with same‐day photoperiod, temperature, and sunshine duration. The MvA of total sleep time (TST) and REM sleep began a 5‐month‐long decline shortly after the last occurrence of freezing 24‐h mean temperatures (correlation of TST between 2018 and 2019 at 2‐month lag: rs 361 = 0.87, p < 0.001; maximum peak‐to‐nadir amplitude: ΔTST ~ 62 min, ΔREM ~ 24 min). The MvA nadirs of slow wave sleep (SWS) occurred approximately at the autumnal equinox (correlation between 2018 and 2019: rs 361 = 0.83, p < 0.001). Post hoc testing following significant linear mixed‐effect model indicate that TST and REM sleep were longer around November till February than May till August ( ΔTST = 36 min; ΔREM = 14 min), while SWS was 23 min longer around February till May than August till November. Proportional seasonal variation of SWS and of REM sleep as percentages of TST differed profoundly (SWS = 31.6%; REM = 8.4%). In patients with neuropsychiatric sleep disorders living in an urban environment, data collected in 2018 show similar patterns and magnitudes in seasonal variation of sleep architecture as the 2019 data. Interestingly, whereas SWS patterns were consistent between years with possible links to photoperiod, annual variations of TST and REM sleep seem to be related to times of outside freezing temperature. For generalization, the data need to be confirmed in a healthy population. No clinical trial was registered.