The brain is supplied by an elaborate vascular network that originates extracranially and reaches deep into the brain. The concept of the neurovascular unit provides a useful framework to investigate how neuronal signals regulate nearby microvessels to support the metabolic needs of the brain, but it does not consider the role of larger cerebral arteries and systemic vasoactive signals. Furthermore, the recently emerged molecular heterogeneity of cerebrovascular cells indicates that there is no prototypical neurovascular unit replicated at all levels of the vascular network. Here, we examine the cellular and molecular diversity of the cerebrovascular tree and the relative contribution of systemic and brain-intrinsic factors to neurovascular function. Evidence supports the concept of a 'neurovascular complex' composed of segmentally diverse functional modules that implement coordinated vascular responses to central and peripheral signals to maintain homeostasis of the brain. This concept has major implications for neurovascular regulation in health and disease and for brain imaging.

ABSTRACT Hypertension, a disease afflicting over one billion individuals worldwide, is a leading cause of cognitive impairment, the mechanisms of which remain poorly understood. In a mouse model of hypertension, we found that the neurovascular and cognitive dysfunction depends on IL-17, a cytokine elevated in hypertensive individuals. However, neither circulating IL-17 or brain angiotensin signaling could account in full for the dysfunction. Rather, IL-17 produced by T-cells in the dura mater was the major culprit by reaching the cerebrospinal fluid and activating IL-17 receptors on brain associated macrophages. Accordingly, depleting brain macrophages, deleting IL17-RA in brain macrophages, or suppressing meningeal T cells completely rescued cognitive function without attenuating blood pressure elevation, circulating IL-17 or brain angiotensin signaling. The data unveil a critical role of meningeal T-cells and macrophage IL-17 signaling in the neurovascular and cognitive dysfunction of hypertension and suggest novel therapies to counteract the devastating effects of hypertension on cognitive health.

Dietary habits and vascular risk factors promote both Alzheimer's disease and cognitive impairment caused by vascular factors. Furthermore, accumulation of hyperphosphorylated tau, a microtubule associated protein and a hallmark of Alzheimer's pathology, is also linked to vascular cognitive impairment. In mice, a salt-rich diet leads to cognitive dysfunction associated with a nitric oxide deficit in cerebral endothelial cells and cerebral hypoperfusion. Here we report that dietary salt induces tau hyperphosphorylation followed by cognitive dysfunction, effects prevented by restoring endothelial nitric oxide production. The nitric oxide deficiency reduces neuronal calpain nitrosylation resulting in enzyme activation, which, in turn, leads to tau phosphorylation by activating cyclin dependent kinase-5. Salt-induced cognitive impairment is not observed in tau-null mice or in mice treated with anti-tau antibodies, despite persistent cerebral hypoperfusion and neurovascular dysfunction. These findings unveil a causal link between dietary salt, endothelial dysfunction and tau pathology, independent of hemodynamic insufficiency. Avoiding excessive salt intake and maintaining vascular health may help stave off vascular and neurodegenerative pathologies underlying late-life dementia.