Psychedelic drugs have a long history of use in healing ceremonies, but despite renewed interest in their therapeutic potential, we continue to know very little about how they work in the brain. Here we used psilocybin, a classic psychedelic found in magic mushrooms, and a task-free functional MRI (fMRI) protocol designed to capture the transition from normal waking consciousness to the psychedelic state. Arterial spin labeling perfusion and blood-oxygen level-dependent (BOLD) fMRI were used to map cerebral blood flow and changes in venous oxygenation before and after intravenous infusions of placebo and psilocybin. Fifteen healthy volunteers were scanned with arterial spin labeling and a separate 15 with BOLD. As predicted, profound changes in consciousness were observed after psilocybin, but surprisingly, only decreases in cerebral blood flow and BOLD signal were seen, and these were maximal in hub regions, such as the thalamus and anterior and posterior cingulate cortex (ACC and PCC). Decreased activity in the ACC/medial prefrontal cortex (mPFC) was a consistent finding and the magnitude of this decrease predicted the intensity of the subjective effects. Based on these results, a seed-based pharmaco-physiological interaction/functional connectivity analysis was performed using a medial prefrontal seed. Psilocybin caused a significant decrease in the positive coupling between the mPFC and PCC. These results strongly imply that the subjective effects of psychedelic drugs are caused by decreased activity and connectivity in the brain's key connector hubs, enabling a state of unconstrained cognition.

A number of evidences have established that panic and respiration are closely related. Clinical studies indicated that respiratory sensations constitute a discrete cluster of panic symptoms and play a major role in the pathophysiology of panic. The aim of the present study was to explore the phenomenology of an experimental model of panic in healthy volunteers based on the hypothesis that: (1) we can isolate discrete clusters of panic symptoms, (2) respiratory symptoms represent a distinct cluster of panic symptoms, and (3) respiratory symptoms are the best predictor of the subjective feeling of panic, as defined in the DSM IV criteria.Sixty-four healthy volunteers received a double inhalation of four mixtures containing 0, 9, 17.5 and 35% CO2, respectively, in a double-blind, cross-over, random design. An electronic visual analog scale and the Panic Symptom List (PSL) were used to assess subjective 'fear/discomfort' and panic symptoms, respectively. Statistical analyses consisted of Spearman's correlations, a principal component factor analysis of the 13 PSL symptoms, and linear regressions analyses.The factor analysis extracted three clusters of panic symptoms: respiratory, cognitive, and neurovegetative (r2=0.65). Respiratory symptoms were highly related to subjective feeling of fear/discomfort specifically in the CO2-enriched condition. Moreover, the respiratory component was the most important predictor of the subjective feeling of 'fear/discomfort' (β=0.54).The discrete clusters of symptoms observed in this study were similar to those elicited in panic attacks naturally occurring in patients affected by panic disorder. Consistent with the idea that respiration plays a crucial role in the pathophysiology of panic, we found that respiratory symptoms were the best predictors the subjective state defined in the DSM IV criteria for panic.

It has been well established that the inhalation of Carbon Dioxide (CO2) can induce in humans an emotion closely replicating spontaneous panic attacks, as defined by current psychiatry nosology. The purpose of this review is to provide a critical summary of the data regarding CO2's psychopharmacological properties and underlying mechanisms. The authors review the literature on the human and animal response for the exposure of exogenous CO2 focusing on five points of interest: 1) the early history of the use of CO2 as an anesthetic and therapeutic agent, 2) the subjective effects of breathing CO2 at different concentrations in humans, 3) the use of CO2 in experimental psychiatric research as an experimental model of panic, 4) the pharmacological modulation of CO2-induced responses, and 5) the putative neurobiological mechanisms underlying the affective state induced by CO2. The authors conclude with an evolutionary-inspired notion that CO2 might act as an agent of a primal emotion serving a homeostatic function, in the control of respiration and acid-base balance.

Abstract Methylene Blue (MB) is a brain-penetrating drug with putative neuroprotective, antioxidant and metabolic enhancing effects. In vitro studies suggest that MB enhances mitochondrial complexes activity. However, no study has directly assessed the haemodynamic and metabolic effects of MB in the human brain. We used in vivo neuroimaging to measure the effect of MB on cerebral blood flow (CBF) and brain metabolism in humans and in rats. Two doses of MB (0.5 and 1 mg/kg in humans; 2 and 4 mg/kg in rats; iv) induced reductions in global cerebral blood flow (CBF) in humans (F (1.74, 12.17) 5.82, p=0.02) and rats (F (1,5) 26.04, p=0.0038). Human cerebral metabolic rate of oxygen (CMRO 2 ) was also significantly reduced (F (1.26, 8.84) 8.01, p=0.016), as was the rat cerebral metabolic rate of glucose (CMRglu) (t=2.6 (16) p=0.018). This was contrary to our hypothesis that MB will increase CBF and energy metrics. Nevertheless, our results were reproducible across species and dose dependent. One possible explanation is that the concentrations used, although clinically relevant, reflect MB’s hormetic effects, i.e., higher concentrations produce inhibitory rather than augmentation effects on metabolism. Additionally, here we used healthy volunteers and healthy rats with normal cerebral metabolism where MB’s ability to enhance cerebral metabolism might be limited.

High Ventilation Breathwork (HVB) refers to practices employing specific volitional manipulation of breathing, with a long history of use to relieve various forms of psychological distress. This paper seeks to offer a consolidative insight into potential clinical application of HVB as a treatment of psychiatric disorders. We thus review the characteristic phenomenological and neurophysiological effects of these practices to inform their mechanism of therapeutic action, safety profiles and future clinical applications. Clinical observations and data from neurophysiological studies indicate that HVB is associated with extraordinary changes in subjective experience, as well as with profound effects on central and autonomic nervous systems functions through modulation of neurometabolic parameters and interoceptive sensory systems. This growing evidence base may guide how the phenomenological effects of HVB can be understood, and potentially harnessed in the context of such volitional perturbation of psychophysiological state. Reports of putative beneficial effects for trauma-related, affective, and somatic disorders invite further research to obtain detailed mechanistic knowledge, and rigorous clinical testing of these potential therapeutic uses.

High ventilation breathwork with retention (HVBR) has been growing in popularity over the past decade and might be beneficial for mental and physical health. However, little research has explored the potential therapeutic effects of brief, remotely delivered HVBR and the tolerability profile of this technique. Accordingly, we investigated the effects of a fully-automated HVBR protocol, along with its tolerability, when delivered remotely in a brief format. This study (NCT06064474) was the largest blinded randomised-controlled trial on HVBR to date in which 200 young, healthy adults balanced for gender were randomly allocated in blocks of 2 by remote software to 3 weeks of 20 min daily HVBR (fast breathing with long breath holds) or a placebo HVBR comparator (15 breaths/min with short breath holds). The trial was concealed as a ‘fast breathwork’ study wherein both intervention and comparator were masked, and only ~ 40% guessed their group assignment with no difference in accuracy between groups. Both groups reported analogous credibility and expectancy of benefit, subjective adherence, positive sentiment, along with short- and long-term tolerability. At post-intervention (primary timepoint) for stress level (primary outcome), we found no significant group × time interaction, F (1,180) = 1.98, p = 0.16, η p 2 = 0.01, d = 0.21), nor main effect of group, ( F = 0.35, p = 0.55, η p 2 < 0.01) but we did find a significant main effect of time, ( F = 13.0, p < 0.01, η p 2 = 0.07). There was a significant improvement in stress pre-post-intervention in both groups, however there was no significant difference in such improvement between groups. In addition to stress at follow-up, we found no significant group x time interactions for secondary trait outcomes of anxiety, depression, mental wellbeing, and sleep-related impairment. This was also the case for state positive and negative affect after the first session of breathwork and at post-intervention. Brief remote HVB

High ventilation breathwork with retention (HVBR) might be beneficial for mental/physical health and has been growing in popularity over the past decade. However, little research has investigated the potential therapeutic effects of brief, remotely delivered HVBR and the tolerability profile of this technique. This study (NCT06064474) was the largest blinded randomised-controlled trial on HVBR to date in which 200 young, healthy adults balanced for gender were randomly allocated in blocks of 2 by remote software to 3 weeks of 20 min daily HVBR (fast breathing with long breath holds) or a placebo HVBR comparator (15 breaths/min with short breath holds). The trial was concealed as a ‘fast breathwork’ study wherein both intervention and comparator were masked, and only ~ 40% guessed their group assignment with no difference in accuracy between groups. Both groups reported analogous credibility and expectancy of benefit, subjective adherence, positive sentiment, along with short- and long-term tolerability. At post-intervention (primary timepoint) for stress level (primary outcome), we found no significant group x time interaction, F (1,180) = 1.98, p = 0.16, η p 2 = 0.01, d = 0.21), nor main effect of group, ( F = 0.35, p = 0.55, η p 2 < 0.01) but we did find a significant main effect of time, ( F = 13.0, p < 0.01, η p 2 = 0.07). There was a significant improvement in stress pre-post-intervention in both groups, however there was no significant difference in such improvement across groups. In addition to stress at follow-up, we found no significant group x time interactions for secondary trait outcomes of anxiety, depression, mental wellbeing, and sleep-related impairment. This was also the case for state positive and negative affect after the first session of breathwork and at post-intervention. Brief remote HVBR therefore may not be more efficacious at improving mental health than a well-designed active comparator in otherwise healthy, young adults. Funders:

High Ventilation Breathwork (HVB) refers to practices employing specific volitional manipulation of breathing, with a long history of use to relieve various forms of psychological distress. This paper seeks to offer a consolidative insight into potential clinical application of HVB as a treatment of psychiatric disorders. We thus review the characteristic phenomenological and neurophysiological effects of these practices to inform their mechanism of therapeutic action, safety profiles and future clinical applications. Clinical observations and data from neurophysiological studies indicate that HVB is associated with extraordinary changes in subjective experience, as well as with profound effects on central and autonomic nervous systems functions through modulation of neurometabolic parameters and interoceptive sensory systems. This growing evidence base may guide how the phenomenological effects of HVB can be understood, and potentially harnessed in the context of such volitional perturbation of psychophysiological state. Reports of putative beneficial effects for trauma-related, affective, and somatic disorders invite further research to obtain detailed mechanistic knowledge, and rigorous clinical testing of these potential therapeutic uses.

Cerebral mitochondrial and hemodynamic abnormalities have been implicated in Bipolar Disorder pathophysiology, likely contributing to neurometabolic vulnerability-leading to worsen clinical outcomes and mood instability. To investigate neurometabolic vulnerability in patients with BD, we combined multi-modal quantitative MRI assessment of cerebral oxygenation with acute administration of Methylene Blue, a neurometabolic/hemodynamic modulator acting on cerebral mitochondria.