Abstract Background Intermittent access to ethanol (EtOH) drives persistent escalation of intake and rapid transition from moderate to compulsive-like drinking. Intermittent EtOH drinking may facilitate escalation in part by altering aversion-sensitive neural substrates, such as the insular cortex (IC), thus driving greater approach toward stimuli previously treated as aversive. Methods We conducted a series of experiments in rats to examine behavioral and neural responses associated with escalation of EtOH intake. First, taste reactivity analyses quantified the degree that intermittent brief-access ethanol exposure (BAEE) alters sensitivity to the aversive properties of EtOH. Next, we determined whether pharmacological IC inhibition facilitated EtOH escalation. Finally, given that IC is primary gustatory cortex, we employed psychophysical paradigms to assess whether escalation of EtOH intake induced changes in EtOH taste. These paradigms measured changes in sensitivity to the intensity of EtOH taste and whether escalation shifts the salient taste quality of EtOH by measuring the degree that the taste of EtOH generalized to a sucrose-like (‘sweet’) or quinine-like (‘bitter’) percept. Results We found a near complete loss of aversive oromotor responses in EtOH-exposed relative to -naïve rats. Additionally, we observed significantly reduced expression of EtOH-induced c- Fos expression in the posterior IC in exposed rats relative to naïve rats. Inhibition of the IC resulted in a modest, but statistically reliable increase in acceptance of higher EtOH concentrations in naïve rats. Finally, we found no evidence of changes in the psychophysical assessment of the taste of EtOH in exposed, relative to naïve, rats. Conclusions Our results demonstrate that neural activity within the IC adapts following escalation of EtOH intake in a manner that correlates with reduced sensitivity to the aversive hedonic properties of EtOH. These data further establish that IC may be driving exposure-induced escalations in EtOH intake and directly contributing to development of compulsive-like EtOH drinking.

Abstract Background Sensitivity to the adverse post‐ingestive effects of ethanol likely serves as a deterrent to initiate alcohol consumption early in drinking and later may contribute to efforts to remain abstinent. Administering ethanol to naïve rats prior to Pavlovian conditioning procedures elicits robust ethanol‐conditioned taste and place avoidance (CTA; CPA) mediated by its subjective interoceptive properties. The insular cortex (IC) has been implicated as a region involved in mediating sensitivity to the interoceptive properties of ethanol. Here, we examined whether bilateral lesions of the IC affect the acquisition and expression of taste and place avoidance in ethanol‐induced CTA and CPA paradigms. Methods Adult male and female Wistar rats received bilateral excitotoxic lesions (ibotenic acid; 20 mg/mL; 0.3 μ L) of the IC prior to conditioning procedures. Subsequently, rats were conditioned to associate a novel taste stimulus (0.1% saccharin) and context with the effects of ethanol (1.0 g/kg) in a combined CTA/CPP procedure. Conditioning occurred over 8 alternating CS+/CS− days, followed by tests for expression of taste and place preferences. Data from IC‐lesioned rats were compared with neurologically intact rats. Results Our findings revealed that neurologically intact rats showed a significantly stronger ethanol‐induced CTA than IC‐lesioned rats. There were no significant differences in total fluid intake when rats consumed water (CS−). As with CTA effects, intact rats showed a strong CPA, marked by a greater reduction in time spent on the drug‐paired context, while IC‐lesioned rats failed to display CPA to ethanol. Conclusion These results indicate that proper IC functioning is necessary for responding to the adverse interoceptive properties of ethanol regardless of which Pavlovian paradigm is used to assess interoceptive responsivity to ethanol. Blunted IC functioning from chronic ethanol use may reduce interoceptive signaling specifically of ethanol's adverse effects thus contributing to increased alcohol use.