Δ-9-tetrahydrocannabinol (Δ-9-THC) and Cannabidiol (CBD), the two main ingredients of the Cannabis sativa plant have distinct symptomatic and behavioral effects. We used functional magnetic resonance imaging (fMRI) in healthy volunteers to examine whether Δ-9-THC and CBD had opposite effects on regional brain function. We then assessed whether pretreatment with CBD can prevent the acute psychotic symptoms induced by Δ-9-THC. Fifteen healthy men with minimal earlier exposure to cannabis were scanned while performing a verbal memory task, a response inhibition task, a sensory processing task, and when viewing fearful faces. Subjects were scanned on three occasions, each preceded by oral administration of Δ-9-THC, CBD, or placebo. BOLD responses were measured using fMRI. In a second experiment, six healthy volunteers were administered Δ-9-THC intravenously on two occasions, after placebo or CBD pretreatment to examine whether CBD could block the psychotic symptoms induced by Δ-9-THC. Δ-9-THC and CBD had opposite effects on activation relative to placebo in the striatum during verbal recall, in the hippocampus during the response inhibition task, in the amygdala when subjects viewed fearful faces, in the superior temporal cortex when subjects listened to speech, and in the occipital cortex during visual processing. In the second experiment, pretreatment with CBD prevented the acute induction of psychotic symptoms by Δ-9-tetrahydrocannabinol. Δ-9-THC and CBD can have opposite effects on regional brain function, which may underlie their different symptomatic and behavioral effects, and CBD's ability to block the psychotogenic effects of Δ-9-THC.

Animal and human studies indicate that cannabidiol (CBD), a major constituent of cannabis, has anxiolytic properties. However, no study to date has investigated the effects of this compound on human pathological anxiety and its underlying brain mechanisms. The aim of the present study was to investigate this in patients with generalized social anxiety disorder (SAD) using functional neuroimaging. Regional cerebral blood flow (rCBF) at rest was measured twice using (99m)Tc-ECD SPECT in 10 treatment-naïve patients with SAD. In the first session, subjects were given an oral dose of CBD (400 mg) or placebo, in a double-blind procedure. In the second session, the same procedure was performed using the drug that had not been administered in the previous session. Within-subject between-condition rCBF comparisons were performed using statistical parametric mapping. Relative to placebo, CBD was associated with significantly decreased subjective anxiety ( p < 0.001), reduced ECD uptake in the left parahippocampal gyrus, hippocampus, and inferior temporal gyrus ( p < 0.001, uncorrected), and increased ECD uptake in the right posterior cingulate gyrus ( p < 0.001, uncorrected). These results suggest that CBD reduces anxiety in SAD and that this is related to its effects on activity in limbic and paralimbic brain areas.

Context

 Cannabis use can both increase and reduce anxiety in humans. The neurophysiological substrates of these effects are unknown. 

Objective

 To investigate the effects of 2 main psychoactive constituents ofCannabis sativa(Δ9-tetrahydrocannabinol [Δ9-THC] and cannabidiol [CBD]) on regional brain function during emotional processing. 

Design

 Subjects were studied on 3 separate occasions using an event-related functional magnetic resonance imaging paradigm while viewing faces that implicitly elicited different levels of anxiety. Each scanning session was preceded by the ingestion of either 10 mg of Δ9-THC, 600 mg of CBD, or a placebo in a double-blind, randomized, placebo-controlled design. 

Participants

 Fifteen healthy, English-native, right-handed men who had used cannabis 15 times or less in their life. 

Main Outcome Measures

 Regional brain activation (blood oxygenation level–dependent response), electrodermal activity (skin conductance response [SCR]), and objective and subjective ratings of anxiety. 

Results

 Δ9-Tetrahydrocannabinol increased anxiety, as well as levels of intoxication, sedation, and psychotic symptoms, whereas there was a trend for a reduction in anxiety following administration of CBD. The number of SCR fluctuations during the processing of intensely fearful faces increased following administration of Δ9-THC but decreased following administration of CBD. Cannabidiol attenuated the blood oxygenation level–dependent signal in the amygdala and the anterior and posterior cingulate cortex while subjects were processing intensely fearful faces, and its suppression of the amygdalar and anterior cingulate responses was correlated with the concurrent reduction in SCR fluctuations. Δ9-Tetrahydrocannabinol mainly modulated activation in frontal and parietal areas. 

Conclusions

 Δ9-Tetrahydrocannabinol and CBD had clearly distinct effects on the neural, electrodermal, and symptomatic response to fearful faces. The effects of CBD on activation in limbic and paralimbic regions may contribute to its ability to reduce autonomic arousal and subjective anxiety, whereas the anxiogenic effects of Δ9-THC may be related to effects in other brain regions.

ABSTRACT Social incentives (rewards or punishments) motivate human learning and behaviour, and alterations in the brain circuits involved in the processing social incentives have been linked with several neuropsychiatric disorders. However, questions still remain about the exact neural substrates implicated in social incentive processing. Here, we conducted four Anisotropic Effect Size Signed Differential Mapping voxel-based meta-analyses of fMRI studies investigating the neural correlates of the anticipation and receipt of social rewards and punishments using the Social Incentive Delay task. We map the regions involved in each of these four processes in the human brain, identify decreases in the BOLD signal during the anticipation of both social reward and punishment avoidance that were missed in individual studies due to a lack of power, and characterise the effect size and direction of changes in the BOLD signal for each brain area. Our results provide a better understanding of the brain circuitry involved in social incentive processing and can inform hypotheses about potentially disrupted brain areas linked with dysfunctional social incentive processing during disease. Highlights Voxel-based meta-analysis of the neural underpinnings of social incentive processing We map the brain regions involved in the processing of social incentives in humans We identify new regions missed in individual studies as a result of lack of power Our work can inform research on pathological brain processing of social incentives

Abstract Background Common neural underpinning of Parkinson’s Disease (PD) psychosis across different structural magnetic resonance imaging (MRI) studies remains unclear to this day with few studies and even fewer meta-analyses available. Objectives Our meta-analysis aimed to identify and summarise studies using MRI approach to identify PD psychosis-specific brain regions and examine the relation between cortical volume loss and dopaminergic and serotonergic receptor density. Methods PubMed, Web of Science and Embase were searched for MRI studies of PD psychosis (PDP) compared to PD patients without psychosis (PDnP). Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images was applied in the meta-analysis where coordinates were available. Multiple linear regressions to examine the relationship between grey matter volume loss in PDP and receptor gene expression density (extracted from the Allen Human Brain Atlas) were conducted in R. Results We observed lower grey matter volume in parietal-temporo-occipital regions from our meta-analysis (N studies =10, PDP n=211, PDnP, n=298). These results remained significant after adjusting for PD medications and for cognitive scores. Grey matter volume loss in PDP was associated with local expression of 5-HT1a (b=0.109, p =0.012) and 5-HT2a receptors (b=-0.106, p =0.002) also after adjusting for PD medications (5-HT1a, p = 0.005; 5-HT2a, p = 0.001). Conclusions Widespread cortical volume loss in the parieto-temporo-occipital regions involved in information processing and integration, as well as attention, could result in PD psychosis symptoms. Neurobiological mechanisms implicating serotonergic receptors may also contribute to this condition.

Abstract High doses of delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), the main psychoactive component of cannabis, have been shown to have anxiogenic effects. Also, THC effects have been shown to be modulated by genotype, including the single nucleotide polymorphism (SNP) rs1130233 at the protein kinase AKT1 gene, a key component of the dopamine signaling cascade. As such, it is likely that epigenetic methylation around this SNP may affect AKT gene expression, which may in turn impact on the acute effects of THC on brain function. We investigated the genetic (AKT1 rs1130233) and epigenetic modulation of brain function during fear processing in a 2-session, double-blind, cross-over, randomized placebo-controlled THC administration, in 36 healthy males. Fear processing was assessed using an emotion (fear processing) paradigm, under functional magnetic resonance imaging (fMRI). Complete genetic and fMRI data was available for 34 participants. THC caused an increase in anxiety and transient psychotomimetic symptoms and para-hippocampal gyrus/ amygdala activation. Number of A alleles at the AKT1 rs1130233 SNP, and percentage methylation at the CpG 11-12 site, were independently associated with a greater effect of THC on activation in a network of brain regions including left and right parahippocampal gyri, respectively. AKT1 rs1130233 moderation of the THC effect on left parahippocampal activation persisted after covarying for methylation percentage, and was partially mediated in sections of the left parahippocampal gyrus/ hippocampus by methylation percentage. These results may offer an example of how genetic and epigenetic variations influence the psychotomimetic and neurofunctional effects of THC.

Background Cognitive deficits are associated with poor quality of life and increased risk of development of dementia in patients with Parkinson’s disease (PD) psychosis. The trajectory of cognitive decline in PD psychosis remains however unclear. Objective We examined this using data from the Parkinson’s Progression Markers Initiative study. Methods We analysed data from patients with drug-naïve PD (n=676) and healthy controls (HC, n=187) over 5 years, and examined all cognitive measures assessed at each time point. We classified patients with PD into those who developed psychosis over the course of the study (PDP) and those without psychosis throughout (PDnP) using the Movement Disorders Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale part I hallucinations/psychosis item. We used linear mixed-effect models with restricted maximum likelihood. Age, sex, ethnicity, education and neuropsychiatric and PD-specific symptoms were entered as covariates of interest. Findings There were no baseline cognitive differences between PD patient groups. There were differences in cognitive performance between PD and HC across the majority of the assessments.Patients with PDP exhibited greater cognitive decline over 5 years compared with PDnP across most domains even after controlling for sociodemographics, depression, sleepiness, rapid eye movement sleep behaviour disorder and motor symptom severity (immediate recall, b=−0.288, p = 0.003; delayed recall, b=−0.146, p = 0.003; global cognition, Montreal Cognitive Assessment, b=−0.206, p < 0.001; visuospatial, b=−0.178, p = 0.012; semantic fluency, b=−0.704, p = 0.002; processing speed, b=−0.337, p = 0.029). Conclusions Patients with PD psychosis exhibited decline in semantic aspects of language, processing speed, global cognition, visuospatial abilities and memory, regardless of sociodemographic characteristics, neuropsychiatric and motor symptoms. These cognitive domains, particularly semantic aspects of language may therefore play an important role in PD psychosis and warrant further investigation. Trial registration number NCT01141023 .

Endocannabinoids regulate different aspects of neurodevelopment. In utero exposure to the exogenous psychoactive cannabinoid Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), has been linked with abnormal cortical development in animal models. However, much less is known about the actions of endocannabinoids in human neurons. Here we investigated the effect of the endogenous endocannabinoid 2-arachidonoyl glycerol (2AG) and Δ9-THC on the development of neuronal morphology and activation of signaling kinases, in cortical glutamatergic neurons derived from human induced pluripotent stem cells (hiPSCs). Our data indicate that the cannabinoid type 1 receptor (CB1R), but not the cannabinoid 2 receptor (CB2R), GPR55 or TRPV1 receptors, is expressed in young, immature hiPSC-derived cortical neurons. Consistent with previous reports, 2AG and Δ9-THC negatively regulated neurite outgrowth. Interestingly, acute exposure to both 2AG and Δ9-THC inhibited phosphorylation of serine/threonine kinase extracellular signal-regulated protein kinases (ERK1/2), whereas Δ9-THC also reduced phosphorylation of Akt (aka PKB). Moreover, the CB1R inverse agonist SR141716A attenuated the negative regulation of neurite outgrowth and ERK1/2 phosphorylation induced by 2AG and Δ9-THC. Taken together, our data suggest that hiPSC-derived cortical neurons highly express CB1Rs and are responsive to both endogenous and exogenous cannabinoids. Thus, hiPSC-neurons may represent a good cellular model for investigating the role of the endocannabinoid system in regulating cellular processes in human neurons.

Abstract Background The neurobiological mechanisms underlying the effects of delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) remain unclear. Here, we examined the spatial acute effect of THC on human on regional brain activation or blood flow (hereafter called ‘activation signal’) in a ‘core’ network of brain regions that subserve a multitude of processes. We also investigated whether the neuromodulatory effects of THC are related to the local expression of its key molecular target, cannabinoid-type-1 (CB1R) but not type-2 (CB2R) receptor. Methods A systematic search was conducted of acute THC-challenge studies using fMRI, PET, and arterial spin labelling in accordance with established guidelines. Using pooled summary data from 372 participants, tested using a within-subject repeated measures design under experimental conditions, we investigated the effects of a single dose (6-42mg) of THC, compared to placebo, on brain signal. Findings As predicted, THC augmented the activation signal, relative to placebo, in the anterior cingulate, superior frontal cortices, middle temporal and middle and inferior occipital gyri, striatum, amygdala, thalamus, and cerebellum crus II and attenuated it in the middle temporal gyrus (spatially distinct from the cluster with THC-induced increase in activation signal), superior temporal gyrus, angular gyrus, precuneus, cuneus, inferior parietal lobule, and the cerebellum lobule IV/V. Using post-mortem gene expression data from an independent cohort from the Allen Human Brain atlas, we found a direct relationship between the magnitude of THC-induced brain signal change, indexed using pooled effect-size estimates, and CB1R gene expression, a proxy measure of CB1R protein distribution, but not CB2R expression. A dose-response relationship was observed with THC dose in certain brain regions. Interpretation These meta-analytic findings shed new light on the localisation of the effects of THC in the human brain, suggesting that THC has neuromodulatory effects in regions central to many cognitive tasks and processes, with greater effects in regions with higher levels of CB1R expression.