Deciphering the neural mechanisms of social behavior has propelled the growth of social neuroscience. The exact computations of the social brain, however, remain elusive. Here we investigated how the human brain tracks ongoing changes in social relationships using functional neuroimaging. Participants were lead characters in a role-playing game in which they were to find a new home and a job through interactions with virtual cartoon characters. We found that a two-dimensional geometric model of social relationships, a “social space” framed by power and affiliation, predicted hippocampal activity. Moreover, participants who reported better social skills showed stronger covariance between hippocampal activity and “movement” through “social space.” The results suggest that the hippocampus is crucial for social cognition, and imply that beyond framing physical locations, the hippocampus computes a more general, inclusive, abstract, and multidimensional cognitive map consistent with its role in episodic memory.

Abstract Numerous studies have employed repeated social defeat stress (RSDS) to study the neurobiological mechanisms of depression in rodents. An important limitation of RSDS studies to date is that they have been conducted exclusively in male mice due to the difficulty of initiating attack behavior directed toward female mice. Here, we establish a female mouse model of RSDS by inducing male aggression toward females through chemogenetic activation of the ventrolateral subdivision of the ventromedial hypothalamus (VMHvl). We demonstrate that females susceptible to RSDS display social avoidance, anxiety-like behavior, reduction of body weight, and elevated levels of circulating interleukin 6. In contrast, a subset of mice we term resilient only display anxiety-like behaviors after RSDS. This model allows for investigation of sex differences in the neurobiological mechanisms of defeat‒induced depression‒like behaviors. A robust female social defeat model is a critical first step in the identification and development of novel therapeutic compounds to treat depression and anxiety disorders in women.

Abstract Social aggression is an innate behavior that can aid an organism in securing access to resources[1]. Aggression can also disrupt group function and reduce survival under conditions of behavioral pathology[2–4]. Since many brain regions contribute to multiple social behaviors[5–7], expanded knowledge of how the brain distinguishes between social states would enable the development of interventions that suppress aggression, while leaving other social behaviors intact. Here we show that a murine aggressive internal state is encoded by a brain-wide network. This network is organized by prominent theta (4-11Hz) and beta (14-30Hz) oscillations, leading from orbital frontal cortex and medial dorsal thalamus, and converging on ventral medial hypothalamus and medial amygdala. Activity in this network couples to brain-wide cellular firing, and the network is conserved in multiple contexts associated with aggression. Strikingly, network activity during social isolation encodes the trait aggressiveness of mice and causal cellular manipulations known to impact aggression bidirectionally regulate network activity. Finally, we show that the network plays a role in mediating aggressive behavior through causal mediation analysis. Thus, we define a brain-wide network that encodes an aggressive internal state within and across mice.

In rodents, anxiety is charactered by heightened vigilance during low-threat and uncertain situations. Though activity in the frontal cortex and limbic system are fundamental to supporting this internal state, the underlying network architecture that integrates activity across brain regions to encode anxiety across animals and paradigms remains unclear. Here, we utilize parallel electrical recordings in freely behaving mice, translational paradigms known to induce anxiety, and machine learning to discover a multi-region network that encodes the anxious brain-state. The network is composed of circuits widely implicated in anxiety behavior, it generalizes across many behavioral contexts that induce anxiety, and it fails to encode multiple behavioral contexts that do not. Strikingly, the activity of this network is also principally altered in two mouse models of depression. Thus, we establish a network-level process whereby the brain encodes anxiety in health and disease.

BACKGROUND Depression is a debilitating neuropsychiatric disorder with 20% lifetime prevalence in the developed world but only approximately half of afflicted individuals respond to currently available therapies. While there is growing understanding of the neurobiological underpinnings of the depressed brain, much less is known about the preexisting circuitry leading to selective vulnerability versus resilience. Elucidating these networks could lead to novel preventative approaches. METHODS We developed a model of acute social defeat stress (ASDS) that allows classification of male mice into “susceptible” (socially avoidant) versus “resilient” (expressing control-level social approach) one hour after exposure to six minutes of social stress. Using circuit tracing and high-resolution confocal imaging, we explored differences in activation and dendritic spine density and morphology in the prelimbic to basolateral amygdala (PL→BLA) circuit in resilient versus susceptible mice. To test the functional relevance of identified structure/function differences to divergent behavioral responses, we used an intersectional chemogenetic approach to inhibit the PL→BLA circuit during or prior to ASDS. RESULTS Susceptible mice had greater PL→BLA recruitment during ASDS and activated PL→BLA neurons from susceptible mice had more and larger mushroom spines compared to resilient mice. Inhibition of the PL→BLA circuit led to a population shift towards resilience. CONCLUSION Preexisting PL→BLA structure/function differences mediate divergent behavioral responses to ASDS in male mice. These results support the PL→BLA circuit as a biomarker of trait vulnerability and potential target for prevention of stress-induced psychopathology.