CW
Colum Walsh
Author with expertise in Epigenetic Modifications and Their Functional Implications
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
7
(71% Open Access)
Cited by:
334
h-index:
33
/
i10-index:
65
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
3

UHRF1 suppresses viral mimicry through both DNA methylation-dependent and -independent mechanisms

Rachelle Irwin et al.Aug 31, 2020
Abstract Some chemotherapeutic agents which cause loss of DNA methylation have been recently shown to induce a state of “viral mimicry” involving upregulation of endogenous retroviruses (ERV) and a subsequent innate immune response. This approach may be useful in combination with immune checkpoint cancer therapies, but relatively little is known about normal cellular control of ERV suppression. The UHRF1 protein can interact with the maintenance methylation protein DNMT1 and is known to play an important role in epigenetic control in the cell. To examine potential roles of this protein in differentiated cells, we first established stable knockdowns in normal human lung fibroblasts. While these knockdown cells showed the expected loss of DNA methylation genome-wide, transcriptional changes were instead dominated by a single response, namely activation of innate immune signalling, consistent with viral mimicry. We confirmed using mechanistic approaches that activation of interferons and interferon-stimulated genes involved in double-stranded RNA detection was crucial to the response. ERVs were demethylated and transcriptionally activated in UHRF1 knockdown cells. As in these normal cell lines, ERV activation and interferon response also occurred following the transient loss of UHRF1 in both melanoma and colon cancer cell lines. Restoring UHRF1 in either transient- or stable knockdown systems abrogated ERV reactivation and interferon response, but without substantial restoration of DNA methylation. Rescued cell lines were hypersensitive to depletion of SETDB1, implicating H3K9me3 as crucial to UHRF1-mediated repression in the absence of DNA methylation. Confirming this, cells rescued with UHRF1 containing point mutations affecting H3K9me3 binding could not mediate silencing of ERV transcription or the innate immune response. Finally, by introducing similar point mutations in the mouse homologue, we could show that this pathway is conserved in mice. Our results therefore implicate UHRF1 as a key regulator of ERV suppression and strengthen the basis for cancer cell hypomethylation therapy.
3
Citation1
0
Save
1

Exercise is associated with younger methylome and transcriptome profiles in human skeletal muscle

Sarah Voisin et al.Dec 29, 2022
Abstract Exercise training prevents age-related decline in muscle function. Targeting epigenetic aging is a promising actionable mechanism and late-life exercise mitigates epigenetic aging in rodent muscle. Whether exercise training can decelerate, or reverse epigenetic aging in humans is unknown. Here, we performed a powerful meta-analysis of the methylome and transcriptome of an unprecedented number of human skeletal muscle samples (n = 3,176). We show that: 1) individuals with higher baseline aerobic fitness have younger epigenetic and transcriptomic profiles, 2) exercise training leads to significant shifts of epigenetic and transcriptomic patterns towards a younger profile, and 3) muscle disuse “ages” the transcriptome. Higher fitness levels were associated with attenuated differential methylation and transcription during aging. Furthermore, both epigenetic and transcriptomic profiles shifted towards a younger state after exercise training interventions, while the transcriptome shifted towards an older state after forced muscle disuse. We demonstrate that exercise training targets many of the age-related transcripts and DNA methylation loci to maintain younger methylome and transcriptome profiles, specifically in genes related to muscle structure, metabolism and mitochondrial function. Our comprehensive analysis will inform future studies aiming to identify the best combination of therapeutics and exercise regimes to optimize longevity.
0

BS43 Hyperglycaemia induces epigenetic dysregulation in human endothelial colony-forming cells which limits their vasoreparative and therapeutic potential

Karla O’Neill et al.May 27, 2024

 Endothelial colony forming cells (ECFCs) are a defined progenitor subtype with established roles in vascular homeostasis and angiogenesis. Whilst ECFCs hold clear therapeutic potential for improved ischaemic cardiovascular disease (CVD) management, reduced pro-angiogenic capacity associated with diabetes and attenuated efficacy within the CVD microenvironment limit their translational potential. Given association between diabetes and ischaemic CVD pathogenesis, targeting of critical angiogenic-linked pathways remains a focus for both protecting and enhancing intrinsic diabetic ECFC vasoreparative function. Whilst DNA methylation (5 mC) regulates endothelial cell (EC) homeostasis and stress-induced dysfunction, understanding of its role in ECFC angiogenic response is limited. Alteration of maintenance regulators (DNMT1/UHRF1) with aberrant 5 mC is linked with numerous diseases including CVD. The aim of this study was therefore to define the specific influence of 5 mC on ECFC angiogenic dysfunction in both experimental and clinical diabetes. Treatment of healthy cord blood-derived ECFCs with 5'Aza-2-deoxycytidine (DNMT inhibitor; 1uM,72hrs) attenuated tube-forming capacity (Matrigel) in parallel with dysregulation of key pro-angiogenic proteins (Proteome Profiler®), confirming a specific role for ECFC 5 mC. Exposure of ECFCs to experimental diabetes (25 mmol/L D-glucose for 28 days) attenuated angiogenic capacity and increased DNMT1/UHRF1 expression versus L-glucose controls, whilst DNMT1 plasmid overexpression (OE) in healthy ECFCs led to reduced tube formation, specifically linking DNMT1 elevation with pathogenicity. In direct support of clinical relevance, ECFCs isolated from donors with gestational diabetes showed reduced angiogenic potential and increased DNMT1/UHRF1 expression, with TWIST meC screening highlighting intriguing gene-specific differential methylation, including hypermethylation with corresponding transcription changes linked to disrupted angiogenic function. Taken together, these data indicate a pivotal role for 5 mC in maintaining ECFC pro-angiogenic capacity in both health and disease, whilst highlighting exciting potential of selective epigenetic targeting (e.g. methylome editing via CRISPR/Cas9) to harness their intrinsic vasoreparative capacity for as an innovative approach ischaemic CVD management. 

Conflict of Interest

 None
5

STING-dependent cytosolic DNA sensing pathway drives the progression to leukemia in TET2-mutated HSPCs

Jiaying Xie et al.Dec 18, 2022
Abstract Somatic loss-of-function mutations of the dioxygenase Ten-eleven translocation-2 (TET2) occur frequently in individuals with clonal hematopoiesis (CH) and acute myeloid leukemia (AML). These common hematopoietic disorders can be recapitulated in mouse models. However, the underlying mechanisms by which the deficiency in TET2 promotes these disorders remain largely unknown. Here we show that the cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING) pathway is activated to mediate the effect of TET2 deficiency in leukemogenesis in mouse models. DNA damage arising in Tet2 -deficient hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) leads to activation of the cGAS-STING pathway which in turn induces the development of CH and myeloid transformation. Notably, both pharmacological inhibition and genetic deletion of STING suppresses Tet2 mutation-induced aberrant myelopoiesis. In patient-derived xenograft (PDX) models, STING inhibition specifically attenuates the proliferation of leukemia cells from TET2-mutated individuals. These observations suggest that the hematopoietic transformation associated with TET2 mutations is powered through sterile inflammation dependent on the activated cGAS-STING pathway, and that STING may represent a potential target for intervention of relevant hematopoietic malignancies. Key points Tet2 deficiency leads to DNA damage which in turn activates the cGAS-STING pathway to induce an inflammatory response Blocking STING in TET2-mutated hematopoietic stem/progenitor cells suppresses clonal hematopoiesis in mice and leukemogenesis in patient-derived xenograft models
0

The bovine alveolar macrophage DNA methylome is resilient to infection with Mycobacterium bovis

A OʼDoherty et al.Dec 22, 2017
DNA methylation is pivotal in orchestrating gene expression patterns in various mammalian biological processes. Perturbation of the bovine alveolar macrophage (bAM) transcriptome, due to Mycobacterium bovis (M. bovis) infection, has been well documented; however, the impact of this intracellular pathogen on the bAM epigenome has not been determined. Here, whole genome bisulfite sequencing (WGBS) was used to assess the effect of M. bovis infection on the bAM DNA methylome. The methylomes of bAM infected with M. bovis were compared to those of non-infected bAM 24 hours post-infection (hpi). No differences in DNA methylation (CpG or non-CpG) were observed. Analysis of DNA methylation at proximal promoter regions uncovered >250 genes harbouring intermediately methylated (IM) promoters (average methylation of 33-66%). Gene ontology analysis, focusing on genes with low, intermediate or highly methylated promoters, revealed that genes with IM promoters were enriched for immune-related GO categories; this enrichment was not observed for genes in the high or low methylation groups. Targeted analysis of genes in the IM category confirmed the WGBS observation. This study is the first in cattle examining genome-wide DNA methylation at single nucleotide resolution in an important bovine cellular host-pathogen interaction model, providing evidence for IM promoter methylation in bAM.