Analysis of a large cohort of EGFR-mutant lung cancer cell-free DNA samples along with longitudinal samples from a patient with EGFR-mutant lung cancer identifies pathways that inhibit EGFR-inhibitor response. Co-occurring genetic alterations influence clinical outcomes and underscore the need for combination therapies. A widespread approach to modern cancer therapy is to identify a single oncogenic driver gene and target its mutant-protein product (for example, EGFR-inhibitor treatment in EGFR-mutant lung cancers). However, genetically driven resistance to targeted therapy limits patient survival. Through genomic analysis of 1,122 EGFR-mutant lung cancer cell-free DNA samples and whole-exome analysis of seven longitudinally collected tumor samples from a patient with EGFR-mutant lung cancer, we identified critical co-occurring oncogenic events present in most advanced-stage EGFR-mutant lung cancers. We defined new pathways limiting EGFR-inhibitor response, including WNT/β-catenin alterations and cell-cycle-gene (CDK4 and CDK6) mutations. Tumor genomic complexity increases with EGFR-inhibitor treatment, and co-occurring alterations in CTNNB1 and PIK3CA exhibit nonredundant functions that cooperatively promote tumor metastasis or limit EGFR-inhibitor response. This study calls for revisiting the prevailing single-gene driver-oncogene view and links clinical outcomes to co-occurring genetic alterations in patients with advanced-stage EGFR-mutant lung cancer.

Abstract Purpose: Concomitant genetic alterations could account for transient clinical responses to tyrosine kinase inhibitors of the EGF receptor (EGFR) in patients harboring activating EGFR mutations. Experimental Design: We have evaluated the impact of pretreatment somatic EGFR T790M mutations, TP53 mutations, and Bcl-2 interacting mediator of cell death (BCL2L11, also known as BIM) mRNA expression in 95 patients with EGFR-mutant non–small-cell lung cancer (NSCLC) included in the EURTAC trial (trial registration: NCT00446225). Results: T790M mutations were detected in 65.26% of patients using our highly sensitive method based on laser microdissection and peptide-nucleic acid-clamping PCR, which can detect the mutation at an allelic dilution of 1 in 5,000. Progression-free survival (PFS) to erlotinib was 9.7 months for those with T790M mutations and 15.8 months for those without, whereas among patients receiving chemotherapy, it was 6 and 5.1 months, respectively (P < 0.0001). PFS to erlotinib was 12.9 months for those with high and 7.2 months for those with low/intermediate BCL2L11 expression levels, whereas among chemotherapy-treated patients, it was 5.8 and 5.5 months, respectively (P = 0.0003). Overall survival was 28.6 months for patients with high BCL2L11 expression and 22.1 months for those with low/intermediate BCL2L11 expression (P = 0.0364). Multivariate analyses showed that erlotinib was a marker of longer PFS (HR = 0.35; P = 0.0003), whereas high BCL2L11 expression was a marker of longer PFS (HR = 0.49; P = 0.0122) and overall survival (HR = 0.53; P = 0.0323). Conclusions: Low-level pretreatment T790M mutations can frequently be detected and can be used for customizing treatment with T790M-specific inhibitors. BCL2L11 mRNA expression is a biomarker of survival in EGFR-mutant NSCLC and can potentially be used for synthetic lethality therapies. Clin Cancer Res; 20(7); 2001–10. ©2014 AACR.

The current understanding of tumorigenesis is largely centered on a monogenic driver oncogene model. This paradigm is incompatible with the prevailing clinical experience in most solid malignancies: monotherapy with a drug directed against an individual oncogenic driver typically results in incomplete clinical responses and eventual tumor progression1-7. By profiling the somatic genetic alterations present in over 2,000 cases of lung cancer, the leading cause of cancer mortality worldwide8,9, we show that combinations of functional genetic alterations, i.e. genetic collectives dominate the landscape of advanced-stage disease. We highlight this polygenic landscape and evolution of advanced-stage non-small cell lung cancer (NSCLC) through the spatial-temporal genomic profiling of 7 distinct tumor biopsy specimens and 6 plasma specimens obtained from an EGFR-mutant NSCLC patient at (1) initial diagnosis of early-stage disease, (2) metastatic progression, (3) sequential treatment and resistance to 2 EGFR inhibitors, (4) death. The comprehensive genomic analysis of this case, coupled with circulating free (cf) tumor DNA profiling of additional advanced-stage EGFR-mutant NSCLC clinical cohorts with associated treatment responses uncovered features of evolutionary selection for multiple concurrent gene alterations: including the presence of EGFR inhibitor-sensitive (EGFRL858R;EGFRexon19del) or inhibitor-resistant (EGFRT790M;EGFRC797S) forms of oncogenic EGFR along with cell cycle gene alterations (e.g. in CDK4/6, CCNE1, RB1) and activating alterations in WNT/β-catenin and PI3K pathway genes, which our data suggest can cooperatively impart non-redundant functions to limit EGFR targeted therapy response and/or promote tumor progression. Moreover, evidence of an unanticipated parallel evolution of both EGFRT790M and two distinct forms of oncogenic PIK3CA was observed. Our study provides a large-scale clinical and genetic dataset of advanced-stage EGFR-mutant NSCLC, a rationale for specific polytherapy strategies such as EGFR and CDK4/6 inhibitor co-treatment to potentially enhance clinical outcomes, and prompts a re-evaluation of the prevailing paradigm of monogenic-based molecular stratification for targeted therapy. Instead, our findings highlight an alternative model of genetic collectives that operate through epistasis to drive lung cancer progression and therapy resistance.

1523 Background: Understanding a patient's clinical narrative, timeline, and history is critical for accurate treatment decision-making. However, reviewing and summarizing complex records is time-consuming and error-prone. Recent advancements in artificial intelligence (AI), specifically large language models (LLM), offer paths to improve quality and efficiency. Methods: A study was conducted on 50 breast cancer cases from an academic medical institution, utilizing all medical records—clinic, pathology, and radiology reports—up until the point of the initial treatment decision. All cases were processed using three different approaches: AI-assisted; full-AI; and human-only. In the AI-assisted method, two oncology physician assistants (PAs) revised AI-generated summaries to create clinical summaries. The full-AI method had AI independently produce clinical summaries, while the human-only method had the PAs compile summaries without AI. Eight board-certified international oncology specialists blindly evaluated summaries for faithfulness, completeness, and succinctness using a 3-point scale, ranked their preferences, and tried to predict which summaries were full-AI. Rankings were assessed using a Friedman test followed by a Wilcoxon signed-rank test, and full-AI prediction was assessed using a two-sided one-sample binomial test. After summarization, a distinct AI system with access to clinical guidelines provided treatment plans. These plans were then evaluated by a board-certified oncologist with access to the original treatment decision. Results: The study found specialists favored AI-assisted, followed by full-AI, and then human-only summaries, with average ranks of 1.73, 1.93, 2.34 respectively (lower is better, p<0.001). The difference between full-AI and AI-assisted was not significant (p=0.11). Evaluation scores (mean±95%CI, higher is better) showed AI-assisted, full-AI, and human-only scored 2.35±0.13, 2.14±0.14, 2.17±0.14 for faithfulness; 2.28±0.12, 2.01±0.12, 1.93±0.14 for completeness; and 2.33±0.12, 2.21±0.12, 1.99±0.13 for succinctness. The average summarization time was 19.71, 1.17, 26.03 minutes. Full-AI identification accuracy was 0.28 (not different from chance 0.33, p=0.46). With AI-assisted summaries, the treatment plans were accurate in 45 cases (90%) and partially accurate in 5 cases (10%). In the 5 partially accurate cases, the system was accurate with the provided input data, but there were inaccuracies with the input data, including incorrect formats or missing data. Conclusions: Incorporating LLMs into the creation of medical summaries has shown improvements in both quality and efficiency, achieving up to 22.2x speed up with full-AI, indicating that AI-assisted summarization tools can potentially enhance care quality. AI-assisted summaries yield accurate treatment plans when the input data is accurate.