See Stankoff and Louapre (doi:10.1093/brain/awy114) for a scientific commentary on this article. Grey matter atrophy is present from the earliest stages of multiple sclerosis, but its temporal ordering is poorly understood. We aimed to determine the sequence in which grey matter regions become atrophic in multiple sclerosis and its association with disability accumulation. In this longitudinal study, we included 1417 subjects: 253 with clinically isolated syndrome, 708 with relapsing-remitting multiple sclerosis, 128 with secondary-progressive multiple sclerosis, 125 with primary-progressive multiple sclerosis, and 203 healthy control subjects from seven European centres. Subjects underwent repeated MRI (total number of scans 3604); the mean follow-up for patients was 2.41 years (standard deviation = 1.97). Disability was scored using the Expanded Disability Status Scale. We calculated the volume of brain grey matter regions and brainstem using an unbiased within-subject template and used an established data-driven event-based model to determine the sequence of occurrence of atrophy and its uncertainty. We assigned each subject to a specific event-based model stage, based on the number of their atrophic regions. Linear mixed-effects models were used to explore associations between the rate of increase in event-based model stages, and T2 lesion load, disease-modifying treatments, comorbidity, disease duration and disability accumulation. The first regions to become atrophic in patients with clinically isolated syndrome and relapse-onset multiple sclerosis were the posterior cingulate cortex and precuneus, followed by the middle cingulate cortex, brainstem and thalamus. A similar sequence of atrophy was detected in primary-progressive multiple sclerosis with the involvement of the thalamus, cuneus, precuneus, and pallidum, followed by the brainstem and posterior cingulate cortex. The cerebellum, caudate and putamen showed early atrophy in relapse-onset multiple sclerosis and late atrophy in primary-progressive multiple sclerosis. Patients with secondary-progressive multiple sclerosis showed the highest event-based model stage (the highest number of atrophic regions, P < 0.001) at the study entry. All multiple sclerosis phenotypes, but clinically isolated syndrome, showed a faster rate of increase in the event-based model stage than healthy controls. T2 lesion load and disease duration in all patients were associated with increased event-based model stage, but no effects of disease-modifying treatments and comorbidity on event-based model stage were observed. The annualized rate of event-based model stage was associated with the disability accumulation in relapsing-remitting multiple sclerosis, independent of disease duration (P < 0.0001). The data-driven staging of atrophy progression in a large multiple sclerosis sample demonstrates that grey matter atrophy spreads to involve more regions over time. The sequence in which regions become atrophic is reasonably consistent across multiple sclerosis phenotypes. The spread of atrophy was associated with disease duration and with disability accumulation over time in relapsing-remitting multiple sclerosis.

Abstract INTRODUCTION Unraveling how Alzheimer's disease (AD) genetic risk is related to neuropathological heterogeneity, and whether this occurs through specific biological pathways, is a key step toward precision medicine. METHODS We computed pathway‐specific genetic risk scores (GRSs) in non‐demented individuals and investigated how AD risk variants predict cerebrospinal fluid (CSF) and imaging biomarkers reflecting AD pathology, cardiovascular, white matter integrity, and brain connectivity. RESULTS CSF amyloidbeta and phosphorylated tau were related to most GRSs. Inflammatory pathways were associated with cerebrovascular disease, whereas quantitative measures of white matter lesion and microstructure integrity were predicted by clearance and migration pathways. Functional connectivity alterations were related to genetic variants involved in signal transduction and synaptic communication. DISCUSSION This study reveals distinct genetic risk profiles in association with specific pathophysiological aspects in predementia stages of AD, unraveling the biological substrates of the heterogeneity of AD‐associated endophenotypes and promoting a step forward in disease understanding and development of personalized therapies. Highlights Polygenic risk for Alzheimer's disease encompasses six biological pathways that can be quantified with pathway‐specific genetic risk scores, and differentially relate to cerebrospinal fluid and imaging biomarkers. Inflammatory pathways are mostly related to cerebrovascular burden. White matter health is associated with pathways of clearance and membrane integrity, whereas functional connectivity measures are related to signal transduction and synaptic communication pathways.

Grey matter atrophy is present from the earliest clinical stages of multiple sclerosis (MS), but the temporal ordering is poorly understood. We aimed to determine the sequence in which grey matter regions become atrophic in MS, and its association with disability accumulation. In this longitudinal study, we included 1,417 subjects: 253 with clinically-isolated syndrome (CIS), 708 relapsing-remitting MS (RRMS), 128 secondary-progressive MS (SPMS), 125 primary-progressive MS (PPMS), and 203 healthy controls from 7 European centres. Subjects underwent repeated MRI scanning (total number of scans 3,604); the mean follow-up for patients was 2.41yrs (SD1.97). Disability was scored using the Expanded Disability Status Scale (EDSS). We calculated the volume of brain grey matter regions and brainstem using an unbiased within-subject template. We used an established data-driven event-based model (EBM) to determine the sequence of occurrence of atrophy and its uncertainty. We assigned each subject to a specific EBM stage, based on the number of their atrophic regions. We used nested linear mixed-effects regression models to explore the associations between the rate of increase in the EBM stages over time, disease duration and annual rate of EDSS gain. The first regions to become atrophic in CIS and relapse-onset MS patients (RRMS and SPMS) were the posterior cingulate cortex and precuneus, followed by the middle cingulate cortex, brainstem and thalamus. The sequence of atrophy in PPMS showed a similar involvement of the thalamus, cuneus, precuneus, and pallidum, followed by the brainstem and posterior cingulate cortex. The cerebellum, caudate and putamen showed early atrophy in relapse-onset MS and late atrophy in PPMS. Patients with SPMS showed the highest EBM stages (highest number of atrophic regions, all p<0.001) at study entry. Rates of increase in EBM stages were significantly different from healthy controls in all MS phenotypes, except for CIS. The increase in the number of atrophic regions (EBM stage) was associated with disease duration in all patients. EBM stage was associated with disability accumulation in RRMS independent of disease duration (p<0.0001). This data-driven staging of atrophy progression in a large MS sample demonstrates that grey matter atrophy spreads to involve more regions over time. The sequence in which regions become atrophic is reasonably consistent across MS phenotypes. The spread of atrophy was associated with disease duration, and disability accumulation in RRMS.