BackgroundComparison of patients with coronary heart disease and controls in genome-wide association studies has revealed several single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with coronary heart disease. We aimed to establish the external validity of these findings and to obtain more precise risk estimates using a prospective cohort design.MethodsWe tested 13 recently discovered SNPs for association with coronary heart disease in a case-control design including participants differing from those in the discovery samples (3829 participants with prevalent coronary heart disease and 48 897 controls free of the disease) and a prospective cohort design including 30 725 participants free of cardiovascular disease from Finland and Sweden. We modelled the 13 SNPs as a multilocus genetic risk score and used Cox proportional hazards models to estimate the association of genetic risk score with incident coronary heart disease. For case-control analyses we analysed associations between individual SNPs and quintiles of genetic risk score using logistic regression.FindingsIn prospective cohort analyses, 1264 participants had a first coronary heart disease event during a median 10·7 years' follow-up (IQR 6·7–13·6). Genetic risk score was associated with a first coronary heart disease event. When compared with the bottom quintile of genetic risk score, participants in the top quintile were at 1·66-times increased risk of coronary heart disease in a model adjusting for traditional risk factors (95% CI 1·35–2·04, p value for linear trend=7·3×10−10). Adjustment for family history did not change these estimates. Genetic risk score did not improve C index over traditional risk factors and family history (p=0·19), nor did it have a significant effect on net reclassification improvement (2·2%, p=0·18); however, it did have a small effect on integrated discrimination index (0·004, p=0·0006). Results of the case-control analyses were similar to those of the prospective cohort analyses.InterpretationUsing a genetic risk score based on 13 SNPs associated with coronary heart disease, we can identify the 20% of individuals of European ancestry who are at roughly 70% increased risk of a first coronary heart disease event. The potential clinical use of this panel of SNPs remains to be defined.FundingThe Wellcome Trust; Academy of Finland Center of Excellence for Complex Disease Genetics; US National Institutes of Health; the Donovan Family Foundation.

The aim was to study the prognostic value of plasma ceramides (Cer) as cardiovascular death (CV death) markers in three independent coronary artery disease (CAD) cohorts. Corogene study is a prospective Finnish cohort including stable CAD patients (n = 160). Multiple lipid biomarkers and C-reactive protein were measured in addition to plasma Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:0), and Cer(d18:1/24:1). Subsequently, the association between high-risk ceramides and CV mortality was investigated in the prospective Special Program University Medicine—Inflammation in Acute Coronary Syndromes (SPUM-ACS) cohort (n = 1637), conducted in four Swiss university hospitals. Finally, the results were validated in Bergen Coronary Angiography Cohort (BECAC), a prospective Norwegian cohort study of stable CAD patients. Ceramides, especially when used in ratios, were significantly associated with CV death in all studies, independent of other lipid markers and C-reactive protein. Adjusted odds ratios per standard deviation for the Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0) ratio were 4.49 (95% CI, 2.24–8.98), 1.64 (1.29–2.08), and 1.77 (1.41–2.23) in the Corogene, SPUM-ACS, and BECAC studies, respectively. The Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0) ratio improved the predictive value of the GRACE score (net reclassification improvement, NRI = 0.17 and ΔAUC = 0.09) in ACS and the predictive value of the Marschner score in stable CAD (NRI = 0.15 and ΔAUC = 0.02). Distinct plasma ceramide ratios are significant predictors of CV death both in patients with stable CAD and ACS, over and above currently used lipid markers. This may improve the identification of high-risk patients in need of more aggressive therapeutic interventions.

Atrial fibrillation is a prevalent arrhythmia associated with a five-fold increased risk of ischemic stroke, and specifically the cardioembolic stroke subtype. Genome-wide association studies of these traits have yielded overlapping risk loci, but genome-wide investigation of genetic susceptibility shared between stroke and atrial fibrillation is lacking. Comparing the genetic architectures of the two diseases could inform whether cardioembolic strokes are driven by inherited atrial fibrillation susceptibility, and may help elucidate ischemic stroke mechanisms. Here, we analyze genome-wide genotyping data and estimate SNP-based heritability in atrial fibrillation and cardioembolic stroke to be nearly identical (20.0% and 19.5%, respectively). Further, we find that the traits are genetically correlated (r=0.77 for SNPs with p < 4.4 x 10-4 in a previous atrial fibrillation meta-analysis). Clinical studies are warranted to assess whether genetic susceptibility to atrial fibrillation can be leveraged to improve the diagnosis and care of ischemic stroke patients.