Gantenerumab is a fully human monoclonal antibody that binds aggregated amyloid-β (Aβ) and removes Aβ plaques by Fc receptor-mediated phagocytosis. In the SCarlet RoAD trial, we assessed the efficacy and safety of gantenerumab in prodromal Alzheimer’s disease (AD). In this randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study, we investigated gantenerumab over 2 years. Patients were randomized to gantenerumab 105 mg or 225 mg or placebo every 4 weeks by subcutaneous injection. The primary endpoint was the change from baseline to week 104 in Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB) score. We evaluated treatment effects on cerebrospinal fluid biomarkers (all patients) and amyloid positron emission tomography (substudy). A futility analysis was performed once 50% of patients completed 2 years of treatment. Safety was assessed in patients who received at least one dose. Of the 3089 patients screened, 797 were randomized. The study was halted early for futility; dosing was discontinued; and the study was unblinded. No differences between groups in the primary (least squares mean [95% CI] CDR-SB change from baseline 1.60 [1.28, 1.91], 1.69 [1.37, 2.01], and 1.73 [1.42, 2.04] for placebo, gantenerumab 105 mg, and gantenerumab 225 mg, respectively) or secondary clinical endpoints were observed. The incidence of generally asymptomatic amyloid-related imaging abnormalities increased in a dose- and APOE ε4 genotype-dependent manner. Exploratory analyses suggested a dose-dependent drug effect on clinical and biomarker endpoints. The study was stopped early for futility, but dose-dependent effects observed in exploratory analyses on select clinical and biomarker endpoints suggest that higher dosing with gantenerumab may be necessary to achieve clinical efficacy. ClinicalTrials.gov, NCT01224106 . Registered on October 14, 2010.

Background

Gantenerumab is a fully human anti-Aβ monoclonal antibody in clinical development for the treatment of Alzheimer disease (AD).

Objectives

To investigate whether treatment with gantenerumab leads to a measurable reduction in the level of Aβ amyloid in the brain and to elucidate the mechanism of amyloid reduction.

Design

A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose positron emission tomographic study. Additionally, ex vivo studies of human brain slices from an independent sample of patients who had AD were performed.

Setting

Three university medical centers.

Patients

Patients with mild-to-moderate AD.

Intervention

Two consecutive cohorts of patients received 2 to 7 infusions of intravenous gantenerumab (60 or 200 mg) or placebo every 4 weeks. Brain slices from patients who had AD were coincubated with gantenerumab at increasing concentrations and with human microglial cells.

Main Outcome Measures

Percent change in the ratio of regional carbon 11–labeled Pittsburgh Compound B retention in vivo and semiquantitative assessment of gantenerumab-induced phagocytosis ex vivo.

Results

Sixteen patients with end-of-treatment positron emission tomographic scans were included in the analysis. The mean (95% CI) percent change from baseline difference relative to placebo (n = 4) in cortical brain amyloid level was −15.6% (95% CI, −42.7 to 11.6) for the 60-mg group (n = 6) and −35.7% (95% CI, −63.5 to −7.9) for the 200-mg group (n = 6). Two patients in the 200-mg group showed transient and focal areas of inflammation or vasogenic edema on magnetic resonance imaging scans at sites with the highest level of amyloid reduction. Gantenerumab induced phagocytosis of human amyloid in a dose-dependent manner ex vivo.

Conclusion

Gantenerumab treatment resulted in a dose-dependent reduction in brain amyloid level, possibly through an effector cell–mediated mechanism of action.

Aggregated α-synuclein is believed to be central to the pathogenesis of Parkinson disease (PD). PRX002/RG7935 (PRX002) is a humanized monoclonal antibody designed to target aggregated forms of α-synuclein, thereby inhibiting neuron-to-neuron transfer of presumed pathogenic forms of α-synuclein, potentially resulting in neuronal protection and slowing disease progression.To evaluate the safety and tolerability of multiple intravenous infusions of PRX002 in patients with idiopathic PD.Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple ascending-dose trial at 8 US study centers from July 2014 to September 2016. Eligible participants were aged 40 to 80 years with mild to moderate idiopathic PD (Hoehn and Yahr stages 1-3).Participants were enrolled into 6 ascending-dose cohorts and randomly assigned to receive PRX002 (0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, or 60 mg/kg) or placebo. Participants received 3 intravenous infusions every 4 weeks of PRX002 or placebo and were monitored during a 24-week observational period.Safety and tolerability assessments included physical and neurological examinations, laboratory tests, vital signs, and adverse events. Pharmacokinetic parameters included maximum PRX002 concentration, area under the curve, and half-life.Of the 80 participants, most were white (97.5%; n = 78) and male (80%; n = 64); median (SD) age was 58 (8.4) years. PRX002 was generally safe and well tolerated; no serious or severe PRX002-related treatment-emergent adverse events (TEAEs) were reported. The TEAEs experienced by at least 5% of patients receiving PRX002, irrespective of relatedness to study drug, were constipation (9.1%; n = 5), infusion reaction (7.3%; n = 4), diarrhea (5.5%; n = 3), headache (5.5%; n = 3), peripheral edema (5.5%; n = 3), post-lumbar puncture syndrome (5.5%; n = 3), and upper respiratory tract infection (5.5%; n = 3). No antidrug antibodies were detected. Serum PRX002 levels increased in an approximately dose-proportional manner; mean terminal elimination half-life was similar across all doses (10.2 days). Rapid dose- and time-dependent mean reductions from baseline vs placebo in free serum α-synuclein levels of up to 97% were seen after a single infusion at the highest dose (F78,284 = 1.66; P = .002), with similar reductions after 2 additional infusions. Mean cerebrospinal fluid PRX002 concentration increased with PRX002 dose and was approximately 0.3% relative to serum across all dose cohorts.Single and multiple doses of PRX002 were generally safe and well tolerated and resulted in robust binding of peripheral α-synuclein and dose-dependent increases of PRX002 in cerebrospinal fluid, reaching cerebrospinal fluid concentrations that may be expected to engage extracellular aggregated α-synuclein in the brain. Findings support the design of an ongoing phase 2 clinical study (NCT03100149).ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02157714.

Background: α-Synuclein is a major component of pathologic inclusions that characterize Parkinson's disease. PRX002 is an antibody that targets α-synuclein, and its murine parent antibody 9E4 has been shown in preclinical studies to reduce α-synuclein pathology and to protect against cognitive and motor deteriorations and progressive neurodegeneration in human α-synuclein transgenic mice. Methods: This first-in-human, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1 study assessed the impact of PRX002 administered to 40 healthy participants in 5 ascending-dose cohorts (n = 8/cohort) in which participants were randomly assigned to receive a single intravenous infusion of study drug (0.3, 1, 3, 10, or 30 mg/kg; n = 6/cohort) or placebo (n = 2/cohort). Results: PRX002 demonstrated favorable safety, tolerability, and pharmacokinetic profiles at all doses tested, with no immunogenicity. No serious adverse events, discontinuations as a result of adverse events, or dose-limiting toxicities were reported. Serum PRX002 exposure was dose proportional; the average terminal half-life across all doses was 18.2 days. A significant dose-dependent reduction in free serum α-synuclein (unbound to PRX002) was apparent within 1 hour after PRX002 administration, whereas total α-synuclein (free plus bound) increased dose-dependently, presumably because of the expected change in kinetics following antibody binding. Conclusions: This study demonstrates that serum α-synuclein can be safely modulated in a dose-dependent manner after single intravenous infusions of an anti–α-synuclein antibody. These findings support continued development of PRX002, including further characterization of its safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamic effects in the central nervous system in patients with Parkinson's disease. © 2016 The Authors. Movement Disorders published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.

Abstract Background [ 11 C]RO-963, [ 11 C]RO-643 and [ 18 F]RO-948 (previously referred as [ 11 C]RO6924963, [ 11 C]RO6931643, and [ 18 F]RO6958948, respectively) have been reported as promising PET tracers for tau imaging based on in vitro and preclinical PET data ( 1,2 ). Here we describe the first human evaluation of these novel radiotracers. Methods Amyloid PET positive Alzheimer’s disease (AD) patients and young healthy subjects (YC) each received two different tau tracers. Dynamic 90 min scans were obtained after bolus injection of [ 11 C]RO-963, [ 11 C]RO-643 or [ 18 F]RO-948. Arterial blood sampling was performed in 11 healthy controls (HC) and 11 AD. Regions were defined on MRI, and PET data were quantified by plasma reference graphical analysis (for V T ) and target cerebellum ratio (SUVR60-90). SUVR images were also analyzed voxelwise. Five older healthy subjects (OC) each received two scans with [ 18 F]RO-948 for evaluation of test-retest variability. Four AD subjects received a repeat [ 18 F]RO-948 scan over about 1 year. Six additional HC (3M: 3F; 41-67y) each received one whole body dosimetry scan with [ 18 F]RO-948. Results In YC, peak SUV values were observed in the temporal lobe with values of approximately 3.0 for [ 11 C]RO-963, 1.5 for [ 11 C]RO-643 and 3.5 for [ 18 F]RO-948. Over all brain regions and subjects, the trend was that [ 18 F]RO-948 had the highest peak SUV value, followed by [ 11 C]RO-963, and then [ 11 C]RO-643. Regional analysis of SUVR and V T for [ 11 C]RO-643 and [ 18 F]RO-948 clearly discriminated AD and HC groups. Compartmental modeling confirmed that [ 11 C]RO-643 had lower brain entry than both [ 18 F]RO-963 and [ 18 F]RO-948, and [ 18 F]RO-948 showed a better contrast between (predicted) areas of high vs low tau accumulation. Thus, our subsequent analysis focused on [ 18 F]RO-948. Both voxelwise and region-based analysis of [ 18 F]RO-948 binding in HC vs AD revealed multiple areas where AD and HC significantly differed. Of 22 high-binding regions, 13 showed significant group difference (following ANOVA, F=45, p<10 -5 ). Voxelwise analysis also revealed a set of symmetrical clusters where AD>HC (threshold of p<0.001, cluster size k>50). Conclusions [ 18 F]RO-948 demonstrates superior characteristics to [ 11 C]RO-643 and [ 18 F]RO-963 for characterization of tau pathology in AD. Regional binding data and kinetic properties of RO-948 compare favorably with existing other tau PET tracers.