Chronic lymphocytic leukemia (CLL) primarily affects older persons who often have coexisting conditions in addition to disease-related immunosuppression and myelosuppression. We conducted an international, open-label, randomized phase 3 trial to compare two oral agents, ibrutinib and chlorambucil, in previously untreated older patients with CLL or small lymphocytic lymphoma.

Background Patients with follicular lymphoma can have long survival times, but disease progression typically occurs 3–5 years after initial treatment. We assessed the potential benefit of 2 years of rituximab maintenance after first-line treatment in patients with follicular lymphoma receiving a rituximab plus chemotherapy regimen. Methods The randomised, open-label PRIMA study was undertaken in 223 centres in 25 countries. 1217 patients with previously untreated follicular lymphoma needing systemic therapy received one of three non-randomised immunochemotherapy induction regimens used in routine practice. 1019 patients achieving a complete or partial response were then randomly assigned to receive 2 years of rituximab maintenance therapy (375 mg/m2 every 8 weeks) or observation. Treatment was assigned equally by centralised block randomisation, stratified by induction regimen, response, region, and centre. Neither the participants nor those giving the interventions, assessing outcomes, and analysing data were masked to group assignments. The primary endpoint was progression-free survival (PFS). Analysis was by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00140582. Findings 505 patients were assigned to rituximab maintenance and 513 to observation (one patient died during randomisation). With a median follow-up of 36 months (IQR 30–42), PFS was 74·9% (95% CI 70·9–78·9) in the rituximab maintenance group (130 patients progressed) and 57·6% (53·2–62·0) in the observation group (218 progressed; hazard ratio [HR] 0·55, 95% CI 0·44–0·68, p<0·0001). 2 years after randomisation, 361 patients (71·5%) in the rituximab maintenance group were in complete or unconfirmed complete response versus 268 (52·2%) in the observation group (p=0·0001). Overall survival did not differ significantly between groups (HR 0·87, 95% CI 0·51–1·47). Grade 3 and 4 adverse events were recorded in 121 patients (24%) in the rituximab maintenance group and 84 (17%) in the observation group (risk ratio 1·46, 95% CI 1·14–1·87; p=0·0026). Infections (grades 2–4) were the most common adverse event, occurring in 197 (39%) and 123 (24%) patients, respectively (risk ratio 1·62, 95% CI 1·35–1·96; p<0·0001). Interpretation 2 years of rituximab maintenance therapy after immunochemotherapy as first-line treatment for follicular lymphoma significantly improves PFS. Funding Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA) and F Hoffmann-La Roche.

Ixazomib is an oral proteasome inhibitor that is currently being studied for the treatment of multiple myeloma.

Key Points The complete response rate for first-line bendamustine/rituximab was statistically noninferior to R-CHOP or R-CVP in indolent NHL or MCL. The safety profile of bendamustine/rituximab is distinct from that of R-CHOP/R-CVP.

Isatuximab is a monoclonal antibody that binds a specific epitope on the human CD38 receptor and has antitumour activity via multiple mechanisms of action. In a previous phase 1b study, around 65% of patients with relapsed and refractory multiple myeloma achieved an overall response with a combination of isatuximab with pomalidomide and low-dose dexamethasone. The aim of this study was to determine the progression-free survival benefit of isatuximab plus pomalidomide and dexamethasone compared with pomalidomide and dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma.We did a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study at 102 hospitals in 24 countries in Europe, North America, and the Asia-Pacific regions. Eligible participants were adult patients with relapsed and refractory multiple myeloma who had received at least two previous lines of treatment, including lenalidomide and a proteasome inhibitor. Patients were excluded if they were refractory to previous treatment with an anti-CD38 monoclonal antibody. We randomly assigned patients (1:1) to either isatuximab 10 mg/kg plus pomalidomide 4 mg plus dexamethasone 40 mg (20 mg for patients aged ≥75 years), or pomalidomide 4 mg plus dexamethasone 40 mg. Randomisation was done using interactive response technology and stratified according to the number of previous lines of treatment (2-3 vs >3) and age (<75 years vs ≥75 years). Treatments were assigned based on a permuted blocked randomisation scheme with a block size of four. The isatuximab-pomalidomide-dexamethasone group received isatuximab intravenously on days 1, 8, 15, and 22 in the first 28-day cycle, then on days 1 and 15 in subsequent cycles. Both groups received oral pomalidomide on days 1 to 21 in each cycle, and oral or intravenous dexamethasone on days 1, 8, 15, and 22 of each cycle. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, or consent withdrawal. Dose reductions for adverse reactions were permitted for pomalidomide and dexamethasone, but not for isatuximab. The primary endpoint was progression-free survival, determined by an independent response committee and assessed in the intention-to-treat population. Safety was assessed in all participants who received at least one dose of study drug. This study is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT02990338.Between Jan 10, 2017, and Feb 2, 2018, we randomly assigned 307 patients to treatment: 154 to isatuximab-pomalidomide-dexamethasone, and 153 to pomalidomide-dexamethasone. At a median follow-up of 11·6 months (IQR 10·1-13·9), median progression-free survival was 11·5 months (95% CI 8·9-13·9) in the isatuximab-pomalidomide-dexamethasone group versus 6·5 months (4·5-8·3) in the pomalidomide-dexamethasone group; hazard ratio 0·596, 95% CI 0·44-0·81; p=0·001 by stratified log-rank test. The most frequent treatment-emergent adverse events (any grade; isatuximab-pomalidomide-dexamethasone vs pomalidomide-dexamethasone) were infusion reactions (56 [38%] vs 0), upper respiratory tract infections (43 [28%] vs 26 [17%]), and diarrhoea (39 [26%] vs 29 [20%]). Adverse events with a fatal outcome were reported in 12 patients (8%) in the isatuximab-pomalidomide-dexamethasone group and 14 (9%) in the pomalidomide-dexamethasone group. Deaths due to treatment-related adverse events were reported for one patient (<1%) in the isatuximab-pomalidomide-dexamethasone group (sepsis) and two (1%) in the pomalidomide-dexamethasone group (pneumonia and urinary tract infection).The addition of isatuximab to pomalidomide-dexamethasone significantly improves progression-free survival in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Isatuximab is an important new treatment option for the management of relapsed and refractory myeloma, particularly for patients who become refractory to lenalidomide and a proteasome inhibitor.Sanofi. VIDEO ABSTRACT.

Key Points An international panel established the first ever diagnostic criteria for iMCD based on review of 244 clinical cases and 88 tissue samples. The criteria require multicentric lymphadenopathy with defined histopathology, ≥2 clinical/laboratory changes, and exclusion of iMCD mimics.

Summary

Background

 Multicentric Castleman's disease is a rare lymphoproliferative disorder driven by dysregulated production of interleukin 6. No randomised trials have been done to establish the best treatment for the disease. We assessed the safety and efficacy of siltuximab—a chimeric monoclonal antibody against interleukin 6—in HIV-negative patients with multicentric Castleman's disease. 

Methods

 We did this randomised, double-blind, placebo-controlled study at 38 hospitals in 19 countries worldwide. We enrolled HIV-negative and human herpesvirus-8-seronegative patients with symptomatic multicentric Castleman's disease. Treatment allocation was randomised with a computer-generated list, with block size six, and stratification by baseline corticosteroid use. Patients and investigators were masked to treatment allocation. Patients were randomly assigned (2:1) to siltuximab (11 mg/kg intravenous infusion every 3 weeks) or placebo; all patients also received best supportive care. Patients continued treatment until treatment failure. The primary endpoint was durable tumour and symptomatic response for at least 18 weeks for the intention-to-treat population. Enrolment has been completed. The study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01024036. 

Findings

 We screened 140 patients, 79 of whom were randomly assigned to siltuximab (n=53) or placebo (n=26). Durable tumour and symptomatic responses occurred in 18 (34%) of 53 patients in the siltuximab group and none of 26 in the placebo group (difference 34·0%, 95% CI 11·1–54·8, p=0·0012). The incidence of grade 3 or more adverse events (25 [47%] vs 14 [54%]) and serious adverse events (12 [23%] vs five [19%]) was similar in each group despite longer median treatment duration with siltuximab than with placebo (375 days [range 1–1031] vs 152 days [23–666]). The most common grade 3 or higher were fatigue (five vs one), night sweats (four vs one), and anaemia (one vs three). Three (6%) of 53 patients had serious adverse events judged reasonably related to siltuximab (lower respiratory tract infection, anaphylactic reaction, sepsis). 

Interpretation

 Siltuximab plus best supportive care was superior to best supportive care alone for patients with symptomatic multicentric Castleman's disease and well tolerated with prolonged exposure. Siltuximab is an important new treatment option for this disease. 

Funding

 Janssen Research & Development.

Abstract RESONATE-2 is a phase 3 study of first-line ibrutinib versus chlorambucil in chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL). Patients aged ≥65 years ( n = 269) were randomized 1:1 to once-daily ibrutinib 420 mg continuously or chlorambucil 0.5–0.8 mg/kg for ≤12 cycles. With a median (range) follow-up of 60 months (0.1–66), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) benefits for ibrutinib versus chlorambucil were sustained (PFS estimates at 5 years: 70% vs 12%; HR [95% CI]: 0.146 [0.098–0.218]; OS estimates at 5 years: 83% vs 68%; HR [95% CI]: 0.450 [0.266–0.761]). Ibrutinib benefit was also consistent in patients with high prognostic risk ( TP53 mutation, 11q deletion, and/or unmutated IGHV ) (PFS: HR [95% CI]: 0.083 [0.047–0.145]; OS: HR [95% CI]: 0.366 [0.181–0.736]). Investigator-assessed overall response rate was 92% with ibrutinib (complete response, 30%; 11% at primary analysis). Common grade ≥3 adverse events (AEs) included neutropenia (13%), pneumonia (12%), hypertension (8%), anemia (7%), and hyponatremia (6%); occurrence of most events as well as discontinuations due to AEs decreased over time. Fifty-eight percent of patients continue to receive ibrutinib. Single-agent ibrutinib demonstrated sustained PFS and OS benefit versus chlorambucil and increased depth of response over time.