Abstract We investigated the effects of 18 months of treatment with teriparatide in patients previously treated with long-term antiresorptive therapy using bone turnover markers and bone densitometry. Previous raloxifene treatment allowed for teriparatide-induced early bone marker and BMD increases comparable with previously published results for treatment-naïve patients. Conversely, previous alendronate treatment reduced the bone marker and BMD response. Introduction: Teriparatide [rhPTH(1–34)] has been shown to increase BMD and reduce the risk of fracture in postmenopausal women with osteoporosis. Our objective was to investigate the skeletal effects of 18 months of treatment with teriparatide in women whose osteoporosis was previously treated with either alendronate or raloxifene. Materials and Methods: Daily subcutaneous injections of 20 μg teriparatide were administered for 18 months to 59 postmenopausal women, 60–87 years of age, with BMD T-scores ≤ −2.0 who had previously received either alendronate (ALN) or raloxifene (RLX) therapy for 18–36 months. All patients received daily calcium (1000 mg) and vitamin D (400 IU) supplementation. The primary study outcome was change in lumbar spine BMD measured by DXA. Secondary outcomes included changes in bone turnover markers, total hip BMD, and safety. Results: Median baseline bone turnover marker levels in prior ALN patients were about one-half those of prior RLX patients. During teriparatide treatment, bone markers in prior ALN patients increased later and peaked at about one-third lower levels compared with prior RLX patients. During the first 6 months, there were statistically significant (p < 0.05) group differences in BMD change at the hip (prior ALN −1.8% versus prior RLX +0.5%) and at the spine (prior ALN +0.5% versus prior RLX +5.2%). The positive slopes in hip and lumbar spine BMD were similar in both groups between 6 and 18 months. After 18 months, mean lumbar spine BMD increased 10.2% in prior RLX compared with 4.1% in prior ALN (p < 0.05) patients. Furthermore, at 18 months, mean total hip BMD had significantly increased (1.8%, p < 0.05) in prior RLX patients but was not different from baseline in prior ALN patients. Conclusions: Teriparatide treatment stimulates bone turnover in patients pretreated with both RLX and ALN. Prior treatment with RLX allows for the expected teriparatide-induced BMD increases comparable with those previously reported for treatment-naïve patients. In contrast, prior treatment with ALN prevents increases in BMD, particularly in the first 6 months.

Background We aimed to assess efficacy and safety, with a special focus on cardiovascular safety, of the novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide versus insulin glargine in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular risk inadequately controlled on oral glucose-lowering medications. Methods This open-label, parallel-group, phase 3 study was done in 187 sites in 14 countries on five continents. Eligible participants, aged 18 years or older, had type 2 diabetes treated with any combination of metformin, sulfonylurea, or sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor, a baseline glycated haemoglobin (HbA1c) of 7·5–10·5% (58–91 mmol/mol), body-mass index of 25 kg/m2 or greater, and established cardiovascular disease or a high risk of cardiovascular events. Participants were randomly assigned (1:1:1:3) via an interactive web-response system to subcutaneous injection of either once-per-week tirzepatide (5 mg, 10 mg, or 15 mg) or glargine (100 U/mL), titrated to reach fasting blood glucose of less than 100 mg/dL. The primary endpoint was non-inferiority (0·3% non-inferiority boundary) of tirzepatide 10 mg or 15 mg, or both, versus glargine in HbA1c change from baseline to 52 weeks. All participants were treated for at least 52 weeks, with treatment continued for a maximum of 104 weeks or until study completion to collect and adjudicate major adverse cardiovascular events (MACE). Safety measures were assessed over the full study period. This study was registered with ClinicalTrials.gov, NCT03730662. Findings Patients were recruited between Nov 20, 2018, and Dec 30, 2019. 3045 participants were screened, with 2002 participants randomly assigned to tirzepatide or glargine. 1995 received at least one dose of tirzepatide 5 mg (n=329, 17%), 10 mg (n=328, 16%), or 15 mg (n=338, 17%), or glargine (n=1000, 50%), and were included in the modified intention-to-treat population. At 52 weeks, mean HbA1c changes with tirzepatide were −2·43% (SD 0·05) with 10 mg and −2·58% (0·05) with 15 mg, versus −1·44% (0·03) with glargine. The estimated treatment difference versus glargine was −0·99% (multiplicity adjusted 97·5% CI −1·13 to −0·86) for tirzepatide 10 mg and −1·14% (−1·28 to −1·00) for 15 mg, and the non-inferiority margin of 0·3% was met for both doses. Nausea (12–23%), diarrhoea (13–22%), decreased appetite (9–11%), and vomiting (5–9%) were more frequent with tirzepatide than glargine (nausea 2%, diarrhoea 4%, decreased appetite <1%, and vomiting 2%, respectively); most cases were mild to moderate and occurred during the dose-escalation phase. The percentage of participants with hypoglycaemia (glucose <54 mg/dL or severe) was lower with tirzepatide (6–9%) versus glargine (19%), particularly in participants not on sulfonylureas (tirzepatide 1–3% vs glargine 16%). Adjudicated MACE-4 events (cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, hospitalisation for unstable angina) occurred in 109 participants and were not increased on tirzepatide compared with glargine (hazard ratio 0·74, 95% CI 0·51–1·08). 60 deaths (n=25 [3%] tirzepatide; n=35 [4%] glargine) occurred during the study. Interpretation In people with type 2 diabetes and elevated cardiovascular risk, tirzepatide, compared with glargine, demonstrated greater and clinically meaningful HbA1c reduction with a lower incidence of hypoglycaemia at week 52. Tirzepatide treatment was not associated with excess cardiovascular risk. Funding Eli Lilly and Company.

Background and aims: Understanding the aetiology, clinical presentation and prognosis of type 2 diabetes (T2D) and optimizing its treatment might be facilitated by biomarkers that help predict a person's susceptibility to the risk factors that cause diabetes or its complications, or response to treatment. The IMI DIRECT (Diabetes Research on Patient Stratification) Study is a European Union (EU) Innovative Medicines Initiative (IMI) project that seeks to test these hypotheses in two recently established epidemiological cohorts. Here, we describe the characteristics of these cohorts at baseline and at the first main follow-up examination (18-months). Materials and methods: From a sampling-frame of 24,682 European-ancestry adults in whom detailed health information was available, participants at varying risk of glycaemic deterioration were identified using a risk prediction algorithm and enrolled into a prospective cohort study (n=2127) undertaken at four study centres across Europe (Cohort 1: prediabetes). We also recruited people from clinical registries with recently diagnosed T2D (n=789) into a second cohort study (Cohort 2: diabetes). The two cohorts were studied in parallel with matched protocols. Endogenous insulin secretion and insulin sensitivity were modelled from frequently sampled 75g oral glucose tolerance (OGTT) in Cohort 1 and with mixed-meal tolerance tests (MMTT) in Cohort 2. Additional metabolic biochemistry was determined using blood samples taken when fasted and during the tolerance tests. Body composition was assessed using MRI and lifestyle measures through self-report and objective methods. Results: Using ADA-2011 glycaemic categories, 33% (n=693) of Cohort 1 (prediabetes) had normal glucose regulation (NGR), and 67% (n=1419) had impaired glucose regulation (IGR). 76% of the cohort was male, age=62(6.2) years; BMI=28.4(4.0) kg/m2; fasting glucose=5.7(0.6)mmol/l; 2-hr glucose=5.9(1.6) mmol/l [mean(SD)]. At follow-up, 18.5(1.4) months after baseline, fasting glucose=5.8(0.6)mmol/l; 2-hr OGTT glucose=6.1(1.7) mmol/l [mean(SD)]. In Cohort 2 (diabetes): 65% (n=508) were lifestyle treated (LS) and 35% (n=271) were lifestyle + metformin treated (LS+MET). 58% of the cohort was male, age=62(8.1) years; BMI=31(5.0)kg/m2; fasting glucose=7.2(1.4)mmol/l; 2-hr glucose=8.6(2.8)mmol/l [mean(SD)]. At follow-up, 18.2(0.6) months after baseline, fasting glucose=7.8(1.8)mmol/l; 2-hr MMTT glucose=9.5(3.3) mmol/l [mean(SD)]. Conclusion: The epidemiological IMI DIRECT cohorts are the most intensely characterised prospective studies of glycaemic deterioration to date. Data from these cohorts help illustrate the heterogeneous characteristics of people at risk of or with T2D, highlighting the rationale for biomarker stratification of the disease - the primary objective of the DIRECT consortium.

Combined [

Abstract Context People with clinically diagnosed type 2 diabetes (T2D) but positive antiglutamic acid decarboxylase autoantibodies (GADA), referred to here as latent autoimmune diabetes in adults (LADA), may experience more rapid glycemic deterioration than those with T2D and may benefit from effective diabetes treatment with additional metabolic benefits. Objective This work aimed to assess glycated hemoglobin A1c (HbA1c) and body weight (BW) changes associated with tirzepatide in GADA-positive vs GADA-negative participants with a clinical T2D diagnosis. Methods Post hoc analyses based on pooled data from SURPASS 2-5, using mixed-model repeated measures from the efficacy analysis set, adjusting for study and baseline covariates including age, sex, baseline values, body mass index (BMI), and GADA status, were conducted on 3791 individuals. Intervention included tirzepatide (5, 10, 15 mg). Main outcome measure included change from baseline in HbA1c at weeks 40 (SURPASS-2, -3, -5) and 42 (SURPASS-4) by GADA status. Results In participants with confirmed GADA status, 3671 (96.8%) were GADA negative and 120 (3.2%) were GADA positive (76 [63.3%] with low and 44 [36.7%] with high GADA levels). Baseline characteristics were similar between groups, except for slightly lower BMI in GADA-positive vs GADA-negative participants (mean [SD] BMI 32.2 [6.1] vs 33.6 [6.3]). At week 40/42, both groups achieved robust reductions in HbA1c (−2.11% vs −2.32%) and BW (–9.2 kg vs −9.6 kg) (P &lt; .001, both groups). HbA1c reductions were greater in GADA-negative participants (estimated difference [95% CI]: 0.21% [0.03, 0.39]; P = .024) and BW reductions did not differ between groups (0.38 kg [−0.99, 1.75]; P = .588). Conclusion In this post hoc analysis, tirzepatide was associated with substantial reductions in HbA1c and BW irrespective of GADA status in adults diagnosed with T2D, suggesting that tirzepatide may improve glycemic control in individuals with LADA.

OBJECTIVE Tirzepatide, a long-acting, glucose-dependent insulinotropic polypeptide/glucagon-like peptide 1 receptor agonist, reduced urine albumin-to-creatinine ratio (UACR) and estimated glomerular filtration rate (eGFR) decline in people with type 2 diabetes and high cardiovascular risk in the SURPASS-4 trial. To examine the generalizability of these findings, we assessed change from baseline in UACR for tirzepatide (5, 10, and 15 mg) compared with active and placebo treatment in a broad population from the SURPASS-1–5 trials. RESEARCH DESIGN AND METHODS This post hoc analysis examined data from the overall pooled SURPASS-1–5 population and subgroups defined by baseline UACR ≥30 mg/g. A mixed model for repeated measures was used to analyze on-treatment data from baseline to the end-of-treatment visit. Study identifier was included in the model as a covariate. RESULTS The adjusted mean percent change from baseline in UACR for tirzepatide 5, 10, or 15 mg compared with all pooled comparators was −19.3% (95% CI −25.5, −12.5), −22.0% (−28.1, −15.3), and −26.3 (−32.0, −20.0), respectively, at week 40/42. Results were similar across pooled placebo, active, and insulin comparator studies. UACR lowering appeared more pronounced in subgroups with UACR ≥30 mg/g. Mediation analysis findings suggested that approximately one-half of the reduction in albuminuria associated with tirzepatide may be weight loss related. There was no difference in eGFR between tirzepatide and pooled comparators at week 40/42. CONCLUSIONS In this post hoc analysis in people with type 2 diabetes, including those with chronic kidney disease, tirzepatide was associated with a clinically relevant decreased UACR versus comparators, suggesting a potential kidney-protective effect.