ABSTRACT BACKGROUND Disentangling the genetic constellation underlying Alzheimer’s disease (AD) is important. Doing so allows us to identify biological pathways underlying AD, point towards novel drug targets and use the variants for individualised risk predictions in disease modifying or prevention trials. In the present work we report on the largest genome-wide association study (GWAS) for AD risk to date and show the combined utility of proven AD loci for precision medicine using polygenic risk scores (PRS). METHODS Three sets of summary statistics were included in our meta-GWAS of AD: an Spanish case-control study (GR@ACE/DEGESCO study, n = 12,386), the case-control study of International Genomics of Alzheimer project (IGAP, n = 82,771) and the UK Biobank (UKB) AD-by-proxy case-control study (n=314,278). Using these resources, we performed a fixed-effects inverse-variance-weighted meta-analysis. Detected loci were confirmed in a replication study of 19,089 AD cases and 39,101 controls from 16 European-ancestry cohorts not previously used. We constructed a weighted PRS based on the 39 AD variants. PRS were generated by multiplying the genotype dosage of each risk allele for each variant by its respective weight, and then summing across all variants. We first validated it for AD in independent data (assessing effects of sub-threshold signal, diagnostic certainty, age at onset and sex) and tested its effect on risk (odds for disease) and age at onset in the GR@ACE/DEGESCO study. FINDINGS Using our meta-GWAS approach and follow-up analysis, we identified novel genome-wide significant associations of six genetic variants with AD risk (rs72835061 -CHRNE , rs2154481 -APP , rs876461 -PRKD3/NDUFAF7 , rs3935877 -PLCG2 and two missense variants: rs34173062/rs34674752 in SHARPIN gene) and confirmed a stop codon mutation in the IL34 gene increasing the risk of AD ( IL34-Tyr213Ter ), and two other variants in PLCG2 and HS3ST1 regions. This brings the total number of genetic variants associated with AD to 39 (excluding APOE ). The PRS based on these variants was associated with AD in an independent clinical AD-case control dataset (OR=1.30, per 1-SD increase in the PRS, 95%CI 1.18-1.44, p = 1.1×10 −7 ), a similar effect to that in the GR@ACE/DEGESCO (OR=1.27, 95%CI 1.23-1.32, p = 7.4×10 −39 ). We then explored the combined effects of these 39 variants in a PRS for AD risk and age-at-onset stratification in GR@ACE/DEGESCO. Excluding APOE , we observed a gradual risk increase over the 2% tiles; when comparing the extremes, those with the 2% highest risk had a 2.98-fold (95% CI 2.12–4.18, p = 3.2×10 −10 ) increased risk compared to those with the 2% lowest risk ( p = 5.9×10 −10 ). Using the PRS we identified APOE ε33 carriers with a similar risk as APOE ε 4 heterozygotes carriers, as well as APOE ε4 heterozygote carriers with a similar risk as APOE ε 4 homozygote. Considering age at onset; there was a 9-year difference between median onset of AD the lowest risk group and the highest risk group (82 vs 73 years; p = 1.6×10 −6 ); a 4-year median onset difference (81 vs 77 years; p = 6.9×10 −5 ) within APOE ε4 heterozygotes and a 5.5-year median onset difference (78.5 vs 73 years; p = 4.6×10 −5 ) within APOE ε4 carriers. INTERPRETATION We identified six novel genetic variants associated with AD-risk, among which one common APP variant. A PRS of all genetic loci reported to date could be a robust tool to predict the risk and age at onset of AD, beyond APOE alone. These properties make PRS instrumental in selecting individuals at risk in order to apply preventative strategies and might have potential use in diagnostic work-up.

With aging, the incidence of neuropathological hallmarks of neurodegenerative diseases increases in the brains of cognitively healthy individuals. It is currently unclear to what extent these hallmarks associate with symptoms of disease at extreme ages. Forty centenarians from the 100-plus Study cohort agreed to post-mortem brain donation. Centenarians self-reported to be cognitive healthy at baseline, which was confirmed by a proxy. Objective ante-mortem measurements of cognitive performance were associated with the prevalence, distribution and quantity of age- and AD-related neuropathological hallmarks. Despite self-reported cognitive health, objective neuropsychological testing suggested varying levels of ante-mortem cognitive functioning. Post-mortem, we found that most neuropathological hallmarks related to age and neurodegenerative diseases such as Aβ and Tau pathology, as well as atherosclerosis, were abundantly present in most or all centenarians, whereas Lewy body and pTDP-43 pathology were scarce. We observed that increased pathology loads correlated across pathology subtypes, and an overall trend of higher pathology loads to associate with a lower cognitive test performance. This trend was carried especially by the presence of neurofibrillary tangles (NFTs) and granulovacuolar degeneration (GVD) and to a lesser extent by Aβ-associated pathologies. Cerebral Amyloid Angiopathy (CAA) specifically associated with lower executive functioning in the centenarians. In conclusion, we find that while the centenarians in this cohort escaped or delayed cognitive impairment until extreme ages, their brains reveal varying levels of disease-associated neuropathological hallmarks, some of which associate with cognitive performance.

Background: Converging evidence suggests that immune-mediated dysfunction plays an important role in the pathogenesis of frontotemporal dementia (FTD). Although genetic studies have shown that immune-associated loci are associated with increased FTD risk, a systematic investigation of genetic overlap between immune-mediated diseases and the spectrum of FTD-related disorders has not been performed. Methods and findings: Using large genome-wide association studies (GWAS) (total n = 192,886 cases and controls) and recently developed tools to quantify genetic overlap/pleiotropy, we systematically identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) jointly associated with 'FTD-related disorders' namely FTD, corticobasal degeneration (CBD), progressive supranuclear palsy (PSP), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) - and one or more immune-mediated diseases including Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), rheumatoid arthritis (RA), type 1 diabetes (T1D), celiac disease (CeD), and psoriasis (PSOR). We found up to 270-fold genetic enrichment between FTD and RA and comparable enrichment between FTD and UC, T1D, and CeD. In contrast, we found only modest genetic enrichment between any of the immune-mediated diseases and CBD, PSP or ALS. At a conjunction false discovery rate (FDR) < 0.05, we identified numerous FTD-immune pleiotropic SNPs within the human leukocyte antigen (HLA) region on chromosome 6. By leveraging the immune diseases, we also found novel FTD susceptibility loci within LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2), TBKBP1 (TANK-binding kinase 1 Binding Protein 1), and PGBD5 (PiggyBac Transposable Element Derived 5). Functionally, we found that expression of FTD-immune pleiotropic genes (particularly within the HLA region) is altered in postmortem brain tissue from patients with frontotemporal dementia and is enriched in microglia compared to other central nervous system (CNS) cell types. Conclusions: We show considerable immune-mediated genetic enrichment specifically in FTD, particularly within the HLA region. Our genetic results suggest that for a subset of patients, immune dysfunction may contribute to risk for FTD. These findings have potential implications for clinical trials targeting immune dysfunction in patients with FTD.