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Paula Carpintero-Fernández
Author with expertise in MicroRNA Regulation in Cancer and Development
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Cx43 Enhances Response to BRAF/MEK Inhibitors by Reducing DNA Repair Capacity

Adrián Varela-Vázquez et al.Jul 17, 2024
BRAF and MEK inhibitors (BRAF/MEKi) have radically changed the treatment landscape of advanced BRAF mutation-positive tumours. However, limited efficacy and emergence of drug resistance are major handicaps for successful treatments. Here, by using relevant preclinical models, we found that Connexin43 (Cx43), a protein that plays a role in cell-to-cell communication, increases effectiveness of BRAF/MEKi by recruiting DNA repair complexes to lamin-associated domains and promoting persistent DNA damage and cellular senescence. The nuclear compartmentalization promoted by Cx43 contributes to genome instability and synthetic lethality caused by excessive DNA damage, which could lead to a novel therapeutic approach for these tumours to overcome drug resistance. Based on these findings, we designed an innovative drug combination using small extracellular vesicles (sEVs) to deliver the full-Cx43 in combination with the BRAF/MEKi. This study reveals Cx43 as a new player on DNA repair and BRAF/MEKi response, underlining the therapeutical potential that this approach could eventually have in the clinic to overcome the limitations of current therapies and improve treatment outcomes for patients with advanced BRAF mutant tumours.
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The coagulation factor IX (F9) loss of function prevents the cell cycle arrest induced by CDK4/6 inhibitors treatment

Paula Carpintero-Fernández et al.Nov 30, 2021
SUMMARY During this last decade the development of pro-senescence therapies has become an attractive strategy as cellular senescence acts as a barrier against tumour progression. In this context, CDK4/6 inhibitors induce senescence and have showed efficacy in reducing tumour growth in breast cancer patients. However, even though cancer cells are arrested after CDK4/6 inhibitor treatment, genes regulating senescence in this context are still unknown limiting their anti-tumour activity. Here, using a functional genome wide CRISPR/Cas9 genetic screen we found several genes that synergistically participate in the proliferation arrest induced by the CDK4/6 inhibitor, Palbociclib. We find that downregulation of the coagulation factor IX ( F9 ) using sgRNA and shRNA prevents the cell cycle arrest and senescent-like phenotype induced in MCF7 breast tumour cells upon Palbociclib treatment. These results were confirmed using another breast cancer cell line and with an alternative CDK4/6 inhibitor, Abemaciclib, and further tested in a panel of 22 cancer cells. While F9 knockout reduces senescence, treatment with a recombinant F9 protein was sufficient to induce a cell cycle arrest and senescence-like state in MCF7 tumour cells. Besides, endogenous F9 is upregulated in different human primary cells cultures undergoing senescence. Importantly, bioinformatics analysis of cancer datasets suggest a role for F9 in human tumours. Altogether, these data collectively propose key genes involved in CDK4/6 inhibitors response that will be useful to design new therapeutic strategies in personalized medicine in order to increase their efficiency, stratify patients and avoid drug resistance.