Definitive diagnosis of prion disease currently requires postmortem brain tissue. Now, Ryuichiro Atarashi and colleagues have discovered an assay that can identify prions in human cerebrospinal fluid. This assay could allow for diagnosis of disease in living humans. The development of technologies for the in vitro amplification of abnormal conformations of prion protein (PrPSc) has generated the potential for sensitive detection of prions. Here we developed a new PrPSc amplification assay, called real-time quaking-induced conversion (RT-QUIC), which allows the detection of ≥1 fg of PrPSc in diluted Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) brain homogenate. Moreover, we assessed the technique first in a series of Japanese subjects and then in a blind study of 30 cerebrospinal fluid specimens from Australia, which achieved greater than 80% sensitivity and 100% specificity. These findings indicate the promising enhanced diagnostic capacity of RT-QUIC in the antemortem evaluation of suspected CJD.

Large genomic reference data sets reveal a spectrum of pathogenicity in the prion protein gene and provide genetic validation for a therapeutic strategy in prion disease.

Regulatory agencies worldwide have adopted programs to facilitate drug development for diseases where the traditional approach of a randomized trial with a clinical endpoint is expected to be prohibitively lengthy or difficult. Here we provide quantitative evidence that this criterion is met for the prevention of genetic prion disease. We assemble age of onset or death data from N=1,094 individuals with high penetrance mutations in the prion protein gene (PRNP), generate survival and hazard curves, and estimate statistical power for clinical trials. We show that, due to dramatic and unexplained variability in age of onset, randomized preventive trials would require hundreds or thousands of at-risk individuals in order to be statistically powered for an endpoint of clinical onset, posing prohibitive cost and delay and likely exceeding the number of individuals available for such trials. Instead, the characterization of biomarkers suitable to serve as surrogate endpoints will be essential for the prevention of genetic prion disease. Biomarker-based trials may require post-marketing studies to confirm clinical benefit. Parameters such as longer trial duration, increased enrollment, and the use of historical controls in a post-marketing study could provide opportunities for subsequent determination of clinical benefit.

Most cases of dementia with Lewy bodies (DLB) follow a chronic course. However, some cases of rapidly progressive dementia (RPD) are difficult to distinguish from other diseases. Herein, we report how to differentiate DLB presenting with RPD from other diseases and its pathological features, with examples from our own experience. A 70‐year‐old man with RPD and psychiatric symptoms, including hallucinations and delusions, was transferred to our hospital. We suspected Creutzfeldt–Jakob disease (CJD), but disease‐specific tests were all negative. The patient was treated with corticosteroids on the suspicion of an autoimmune condition; however, his symptoms did not improve. Based on the results of nuclear medicine and other tests, we suspected DLB and administered anti‐Parkinsonian drugs; however, they were ineffective, and the patient died. Brain autopsy revealed extensive deposits of Lewy bodies, which were pathologically diagnosed as DLB. Additionally, extensive deposition of senile plaques was observed; however, neurofibrillary tangles (NFTs) were not prominent. DLB generally presents as a chronic disease. However, some patients with DLB present with RPD; therefore, the differential diagnosis of other diseases, such as CJD, is very important. In addition, although this case was not diagnosed with Alzheimer's disease (AD) due to the lack of NFTs, extensive amyloid deposition was observed in the brain tissue. Previous reports have described cases of RPD with amyloid deposition alone, and in this case too, it is suggested that amyloid deposition might have had a strong influence on the clinical course of RPD.

Diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI) is essential for diagnosing Creutzfeldt–Jakob disease (CJD). Thalamic lesions are rarely detected by DWI in sporadic CJD (sCJD) cases with methionine homozygosity at polymorphic codon 129 (129MM) of the prion protein (PrP) gene. Here, we describe an unusual sCJD case, characterized by prolonged isolated thalamic diffusion hyperintensities and atypical brain pathology, in combination with the 129MM genotype. A 72-year-old Japanese man developed a mild unsteady gait that had persisted for 1 year. DWI revealed isolated thalamic diffusion hyperintensities. Over the following 4 years, his condition progressed to include ataxia and cognitive decline. Repeated cerebrospinal fluid tests were negative for 14-3-3 protein, total tau protein, and real-time quaking-induced conversion assay. Electroencephalography did not show periodic sharp wave complexes or generalized periodic discharges. Despite these findings, thalamic DWI abnormalities persisted and evolved to include cortical lesions in the later stage of the disease. Genetic testing confirmed a 129MM genotype with no pathogenic PrP gene variants. Brain autopsy identified type 2 pathogenic PrP and the absence of the M2-thalamic prion strain, suggesting an MM2-cortical (MM2C)-subtype of sCJD. Histopathology revealed small vacuoles (sv) and patchy-perivacuolar PrP deposits without large vacuoles (lv). Patchy-perivacuolar deposits are a characteristic feature of the MM2C (lv) subtype and indicate MM2C (lv) pathology. Thus, this case was classified as a rare MM2C (sv + lv) subtype. No PrP protein staining was observed in the thalamus, despite spongiform changes with small vacuoles. This case underscores the diagnostic challenges of atypical CJD with isolated thalamic abnormalities on DWI. Despite negative cerebrospinal fluid findings and clinical diagnostic criteria, persistent DWI abnormalities and evolving clinical symptoms continued to raise suspicion of CJD. A definitive diagnosis, being the MM2C (sv + lv) subtype of sCJD, was confirmed upon pathological examination. Even when atypical findings, such as isolated thalamic abnormalities, are observed and various tests are negative, if suspicion of CJD cannot be ruled out, it is important to confirm the diagnosis and pathological subtypes via postmortem analysis.