Given the importance of Africa to studies of human origins and disease susceptibility, detailed characterization of African genetic diversity is needed. The African Genome Variation Project provides a resource with which to design, implement and interpret genomic studies in sub-Saharan Africa and worldwide. The African Genome Variation Project represents dense genotypes from 1,481 individuals and whole-genome sequences from 320 individuals across sub-Saharan Africa. Using this resource, we find novel evidence of complex, regionally distinct hunter-gatherer and Eurasian admixture across sub-Saharan Africa. We identify new loci under selection, including loci related to malaria susceptibility and hypertension. We show that modern imputation panels (sets of reference genotypes from which unobserved or missing genotypes in study sets can be inferred) can identify association signals at highly differentiated loci across populations in sub-Saharan Africa. Using whole-genome sequencing, we demonstrate further improvements in imputation accuracy, strengthening the case for large-scale sequencing efforts of diverse African haplotypes. Finally, we present an efficient genotype array design capturing common genetic variation in Africa. The African Genome Variation Project contains the whole-genome sequences of 320 individuals and dense genotypes on 1,481 individuals from sub-Saharan Africa; it enables the design and interpretation of genomic studies, with implications for finding disease loci and clues to human origins. The African Genome Variation Project (AGVP) is collecting data on the structure of African genomes to provide a central resource for genetic disease studies in Africa. It currently represents dense genotypes from 1,481 individuals and whole-genome sequences from 320 individuals across sub-Saharan Africa. Using these data, Manjinder Sandhu and colleagues identify new loci under selection, including those associated with malaria and hypertension. They show that modern imputation panels can identify association signals at highly differentiated loci across population groups. They demonstrate the utility of whole-genome sequences in further improving the imputation accuracy. In addition, they describe the first efficient genotype array design capturing common genetic variation in Africa.

Abstract Background Lithium (Li) remains the treatment of choice for bipolar disorders (BP). Its mood-stabilizing effects help reduce the long-term burden of mania, depression and suicide risk in patients with BP. It also has been shown to have beneficial effects on disease-associated conditions, including sleep and cardiovascular disorders. However, the individual responses to Li treatment vary within and between diagnostic subtypes of BP (e.g. BP-I and BP-II) according to the clinical presentation. Moreover, long-term Li treatment has been linked to adverse side-effects that are a cause of concern and non-adherence, including the risk of developing chronic medical conditions such as thyroid and renal disease. In recent years, studies by the Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) have uncovered a number of genetic factors that contribute to the variability in Li treatment response in patients with BP. Here, we leveraged the ConLiGen cohort (N = 2064) to investigate the genetic basis of Li effects in BP. For this, we studied how Li response and linked genes associate with the psychiatric symptoms and polygenic load for medical comorbidities, placing particular emphasis on identifying differences between BP-I and BP-II. Results We found that clinical response to Li treatment, measured with the Alda scale, was associated with a diminished burden of mania, depression, substance and alcohol abuse, psychosis and suicidal ideation in patients with BP-I and, in patients with BP-II, of depression only. Our genetic analyses showed that a stronger clinical response to Li was modestly related to lower polygenic load for diabetes and hypertension in BP-I but not BP-II. Moreover, our results suggested that a number of genes that have been previously linked to Li response variability in BP differentially relate to the psychiatric symptomatology, particularly to the numbers of manic and depressive episodes, and to the polygenic load for comorbid conditions, including diabetes, hypertension and hypothyroidism. Conclusions Taken together, our findings suggest that the effects of Li on symptomatology and comorbidity in BP are partially modulated by common genetic factors, with differential effects between BP-I and BP-II.

Abstract Background Maternal genetic risk of type 2 diabetes (T2D) has been associated with fetal growth, but the influence of genetic ancestry is not yet fully understood. We aimed to investigate the influence of genetic distance (GD) and genetic ancestry proportion (GAP) on the association of maternal genetic risk score of T2D (GRS T2D ) with fetal weight and birthweight. Methods Multi-ancestral pregnant women ( n = 1,837) from the NICHD Fetal Growth Studies – Singletons cohort were included in the current analyses. Fetal weight (in grams, g) was estimated from ultrasound measurements of fetal biometry, and birthweight (g) was measured at delivery. GRS T2D was calculated using T2D-associated variants identified in the latest trans-ancestral genome-wide association study and was categorized into quartiles. GD and GAP were estimated using genotype data of four reference populations. GD was categorized into closest, middle, and farthest tertiles, and GAP was categorized as highest, medium, and lowest. Linear regression analyses were performed to test the association of GRS T2D with fetal weight and birthweight, adjusted for covariates, in each GD and GAP category. Results Among women with the closest GD from African and Amerindigenous ancestries, the fourth and third GRS T2D quartile was significantly associated with 5.18 to 7.48 g (weeks 17–20) and 6.83 to 25.44 g (weeks 19–27) larger fetal weight compared to the first quartile, respectively. Among women with middle GD from European ancestry, the fourth GRS T2D quartile was significantly associated with 5.73 to 21.21 g (weeks 18–26) larger fetal weight. Furthermore, among women with middle GD from European and African ancestries, the fourth and second GRS T2D quartiles were significantly associated with 117.04 g (95% CI = 23.88–210.20, p = 0.014) and 95.05 g (95% CI = 4.73–185.36, p = 0.039) larger birthweight compared to the first quartile, respectively. The absence of significant association among women with the closest GD from East Asian ancestry was complemented by a positive significant association among women with the highest East Asian GAP. Conclusions The association between maternal GRS T2D and fetal growth began in early-second trimester and was influenced by GD and GAP. The results suggest the use of genetic GD and GAP could improve the generalizability of GRS.

Lithium is a first-line mood stabilizer for the maintenance treatment of Bipolar Disorder (BPD). However, the efficacy of lithium varies widely, with a non-response rate of up to 30%. Biological response markers and predictors are lacking. Objective: Genetic factors are thought to mediate lithium treatment response, and the previously reported genetic overlap between BPD and schizophrenia (SCZ) led us to test whether a polygenic score (PGS) for SCZ could predict lithium treatment response in BPD. Further, we explored the potential molecular underpinnings of this association. Design: Weighted SCZ PGSs were computed at ten p-value thresholds (PT) using summary statistics from a genome-wide association study (GWAS) of 36,989 SCZ cases, and genotype data for BPD patients from the Consortium on Lithium Genetics (ConLi+Gen). For functional exploration, we performed a cross-trait meta-GWAS and pathway analysis, combining GWAS summary statistics on SCZ and lithium treatment response. Setting: International multicenter GWAS. Participants: Patients with BPD who had undergone lithium treatment were genotyped and retrospectively assessed for long-term treatment response (n=2,586). Main outcome measures: Clinical treatment response to lithium was defined on both the categorical and continuous scales using the ALDA score. The effect measures include odds ratios (ORs) and the proportion of variance explained (R2), and a significant association was determined at p<0.05. Results: The PGS for SCZ was inversely associated with lithium treatment response in the categorical outcome (p=8x10-5), at PT <5x10-2. Patients with BPD who had low polygenic load for SCZ responded better to lithium, with ORs for lithium response ranging from 3.46 [95%CI: 1.42-8.41 at 1st decile] to 2.03 [95%CI: 0.86-4.81 at the 9th decile], compared to the patients in the 10th decile of SCZ risk. In the cross-trait meta-GWAS, 15 genetic loci that may have overlapping effects on lithium treatment response and susceptibility to SCZ were identified. Functional pathway and network analysis of these loci point to the HLA complex and inflammatory cytokines (TNFα, IL-4, IFNγ) as molecular contributors to lithium treatment response in BPD. Conclusions and Relevance: The study provides, for the first-time, evidence for a negative association between high genetic loading for SCZ and poor response to lithium in patients with BPD. These results suggest the potential for translational research aimed at personalized prescribing of lithium.

Maternal genetic variations, including variations in mitochondrial biogenesis (MB) and oxidative phosphorylation (OP), have been associated with placental abruption (PA). However, the role of maternal-fetal genetic interactions (MFGI) and parent-of-origin (imprinting) effects in PA remain unknown. We investigated MFGI in MB-OP, and imprinting effects in relation to risk of PA. Among Peruvian mother-infant pairs (503 PA cases and 1,052 controls), independent single nucleotide polymorphisms (SNPs), with linkage-disequilibrium coefficient <0.80, were selected to characterize genetic variations in MB-OP (78 SNPs in 24 genes) and imprinted genes (2713 SNPs in 73 genes). For each MB-OP SNP, four multinomial models corresponding to fetal allele effect, maternal allele effect, maternal and fetal allele additive effect, and maternal-fetal allele interaction effect were fit under Hardy-Weinberg equilibrium, random mating, and rare disease assumptions. The Bayesian information criterion (BIC) was used for model selection. For each SNP in imprinted genes, imprinting effect was tested using a likelihood ratio test. Bonferroni corrections were used to determine statistical significance (p-value<6.4e-4 for MFGI and p-value<1.8e-5 for imprinting). Abruption cases were more likely to experience preeclampsia, have shorter gestational age, and deliver infants with lower birthweight compared with controls. Models with MFGI effects provided improved fit than models with only maternal and fetal genotype main effects for SNP rs12530904 (log-likelihood ratio=18.2; p-value=1.2e-04) in CAMK2B, and, SNP rs73136795 (log-likelihood ratio=21.7; p-value=1.9e-04) in PPARG, both MB genes. We identified 311 SNPs in 35 maternally-imprinted genes (including KCNQ1, NPM, and, ATP10A) associated with abruption. Top hits included rs8036892 (p-value=2.3e-15) in ATP10A, rs80203467 (p-value=6.7e-15) and rs12589854 (p-value=1.4e-14) in MEG8, and rs138281088 in SLC22A2 (p-value=1.7e-13). We identified novel PA-related maternal-fetal MB gene interactions and imprinting effects that highlight the role of the fetus in PA risk development. Findings can inform mechanistic investigations to understand the pathogenesis of PA.

Background: Lithium is a first-line medication for bipolar disorder (BD), but only ~30% of patients respond optimally to the drug. Since genetic factors are known to mediate lithium treatment response, we hypothesized whether polygenic susceptibility to the spectrum of depression traits is associated with treatment outcomes in patients with BD. In addition, we explored the potential molecular underpinnings of this relationship. Methods: Weighted polygenic scores (PGSs) were computed for major depressive disorder (MDD) and depressive symptoms (DS) in BD patients from the Consortium on Lithium Genetics (ConLi+Gen; n=2,586) who received lithium treatment. Lithium treatment outcome was assessed using the ALDA scale. Summary statistics from genome-wide association studies (GWAS) in MDD (130,664 cases and 330,470 controls) and DS (n=161,460) were used for PGS weighting. Associations between PGSs of depression traits and lithium treatment response were assessed by binary logistic regression. We also performed a cross-trait meta-GWAS, followed by Ingenuity Pathway Analysis. Outcomes: BD patients with a low polygenic load for depressive traits were more likely to respond well to lithium, compared to patients with high polygenic load (MDD: OR =1.64 [95%CI: 1.26-2.15], lowest vs highest PGS quartiles; DS: OR=1.53 [95%CI: 1.18-2.00]). Associations were significant for type 1, but not type 2 BD. Cross-trait GWAS and functional characterization implicated voltage-gated potassium channels, insulin-related pathways, mitogen-activated protein-kinase (MAPK) signaling, and miRNA expression. Interpretation: Genetic loading to depression traits in BD patients lower their odds of responding optimally to lithium. Our findings support the emerging concept of a lithium-responsive biotype in BD. Funding: see attached details. Keywords: lithium treatment, Major depressive disorder, depressive symptoms, depressive traits, bipolar disorder, polygenic score, pharmacogenomics, Voltage-gated potassium channel, insulin, MAPK.