Abstract Early life stress can result in depression in humans and depressive-like behaviour in rodents. In various animal models of depression, the lateral habenula (LHb) has been shown to become hyperactive immediately after early life stress. However, whether these pathological changes persist into adulthood is less well understood. Hence, we utilised the maternal separation (MS) model of depression to study how early life stress alters LHb physiology and depressive behaviour in adult mice. We find that only a weak depressive phenotype persists into adulthood which surprisingly is underpinned by LHb hypoactivity in acute slices, accompanied by alterations in both excitatory and inhibitory signalling. However, while we find the LHb to be less active at rest, we report that the neurons reside in a sensitised state where they are more responsive to re-exposure to stress in adulthood in the form of acute restraint, thus priming them to respond to aversive events with an increase in neuronal activity mediated by changes in glutamatergic transmission. These findings thus suggest that in addition to LHb hyperactivity, hypoactivity likely also promotes an adverse phenotype. Re-exposure to stress results in the reappearance of LHb hyperactivity offering a possible mechanism to explain how depression relapses occur following previous depressive episodes.

The lateral habenula (LHb) is hyperactive in depression, and thus potentiating inhibition of this structure makes an interesting target for future antidepressant therapies. However, the circuit mechanisms mediating inhibitory signalling within the LHb are not well-known. We addressed this issue by studying LHb neurons expressing either parvalbumin (PV), neuron-derived neurotrophic factor (Ndnf) or somatostatin (SOM), three markers of particular sub-classes of neocortical inhibitory neurons. While we report that Ndnf is not representative of any particular sub-population of LHb neuron, we find that both PV and SOM are expressed by physiologically distinct sub-classes. Furthermore, we describe multiple sources of inhibitory input to the LHb arising from both local PV-positive neurons, and from PV-positive neurons in the medial dorsal thalamic nucleus, and from SOM-positive neurons in the ventral pallidum. These findings hence provide new insight into inhibitory control within the LHb, and highlight that this structure is more neuronally diverse than previously thought.Summary The lateral habenula receives inhibitory input from three distinct sources: from local PV-positive neurons, from PV-positive neurons in the medial dorsal thalamic nucleus (MDT); and from SOM-positive neurons in the ventral pallidum (VP).![Figure][1] Significance statement The circuitry by which inhibitory signalling is processed within the lateral habenula is currently not well understood; yet this is an important topic as inhibition of the lateral habenula has been shown to have antidepressant efficacy. We therefore investigated inhibitory signalling mechanisms within the lateral habenula by studying input neurons expressing markers commonly associated with inhibitory identity. We identity sources of inhibitory input from both local neurons, and arising from neurons in the medial dorsal thalamic nucleus and ventral pallidum.Contributions J.F.W. performed the experiments. R.V. contributed to experiments. J.F.W. analysed the data. K.B. and P.W. designed and performed the in situ hybridisation experiments. C.W. designed and supervised the study, and helped J.F.W write the manuscript. R.V. and S.S. contributed to the manuscript and discussions. [1]: pending:yes