Periodontitis is associated with aging and more neutrophil-mediated tissue pathology. Hajishengallis and colleagues show an inverse correlation between interleukin 17 expression and Del-1 expression in gingival tissues, with Del-1 protecting tissues from neutrophil infiltration. Aging is linked to greater susceptibility to chronic inflammatory diseases, several of which, including periodontitis, involve neutrophil-mediated tissue injury. Here we found that aging-associated periodontitis was accompanied by lower expression of Del-1, an endogenous inhibitor of neutrophil adhesion dependent on the integrin LFA-1, and by reciprocal higher expression of interleukin 17 (IL-17). Consistent with that, IL-17 inhibited gingival endothelial cell expression of Del-1, thereby promoting LFA-1-dependent recruitment of neutrophils. Young Del-1-deficient mice developed spontaneous periodontitis that featured excessive neutrophil infiltration and IL-17 expression; disease was prevented in mice doubly deficient in Del-1 and LFA-1 or in Del-1 and the IL-17 receptor. Locally administered Del-1 inhibited IL-17 production, neutrophil accumulation and bone loss. Therefore, Del-1 suppressed LFA-1-dependent recruitment of neutrophils and IL-17-triggered inflammatory pathology and may thus be a promising therapeutic agent for inflammatory diseases.

Certain low-abundance bacterial species, such as the periodontitis-associated oral bacterium Porphyromonas gingivalis, can subvert host immunity to remodel a normally symbiotic microbiota into a dysbiotic, disease-provoking state. However, such pathogens also exploit inflammation to thrive in dysbiotic conditions. How these bacteria evade immunity while maintaining inflammation is unclear. As previously reported, P. gingivalis remodels the oral microbiota into a dysbiotic state by exploiting complement. Now we show that in neutrophils P. gingivalis disarms a host-protective TLR2-MyD88 pathway via proteasomal degradation of MyD88, whereas it activates an alternate TLR2-Mal-PI3K pathway. This alternate TLR2-Mal-PI3K pathway blocks phagocytosis, provides "bystander" protection to otherwise susceptible bacteria, and promotes dysbiotic inflammation in vivo. This mechanism to disengage bacterial clearance from inflammation required an intimate crosstalk between TLR2 and the complement receptor C5aR and can contribute to the persistence of microbial communities that drive dysbiotic diseases.

Osteomyelitis (OM), or inflammation of bone tissue, occurs most frequently as a result of bacterial infection and severely perturbs bone structure. The majority of OM is caused by Staphylococcus aureus, and even with proper treatment, OM has a high rate of recurrence and chronicity. While S. aureus has been shown to infect osteoblasts, persist intracellularly, and promote the release of pro-osteoclastogenic cytokines, it remains unclear whether osteoclasts (OCs) are also a target of intracellular infection. In this study, we examined the interaction between S. aureus and OCs, demonstrating internalization of GFP-labeled bacteria by confocal microscopy, both in vitro and in vivo. Utilizing an intracellular survival assay and flow cytometry during OC differentiation from bone marrow macrophages (BMMs), we found that the intracellular burden of S. aureus increases after initial infection in cells with at least 2 days of exposure to the osteoclastogenic cytokine receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL). Presence of dividing bacteria was confirmed via visualization by transmission electron microscopy. In contrast, undifferentiated BMMs, or those treated with interferon-γ or IL-4, had fewer internal bacteria, or no change, respectively, at 18 hours post infection, compared to 1.5 hours post infection. To further explore the signals downstream of RANKL, we manipulated NFATc1 and alternative NF-кB, which controls NFATc1 and other factors affecting OC function, finding that intracellular bacterial growth correlates with NFATc1 levels in RANKL-treated cells. Confocal microscopy in mature OCs showed a range of intracellular infection that correlated inversely with S. aureus and phagolysosome colocalization. The ability of OCs to become infected, paired with their diminished bactericidal capacity compared to BMMs, could promote OM progression by allowing S. aureus to evade initial immune regulation and proliferate at the periphery of lesions where OCs and bone remodeling are most abundant.