By means of pelvic ultrasonography, a multifollicular ovarian appearance was observed in women with weight-loss-related amenorrhoea. Multifollicular ovaries (MFO) are normal in size or slightly enlarged and filled by six or more cysts 4-10 mm in diameter; in contrast to women with polycystic ovaries (PCO), stroma is not increased. Unlike PCO patients, women with MFO were not hirsute and serum concentrations of luteinising hormone and follicle stimulating hormone were normal and decreased, respectively. The uterus was small indicating oestrogen deficiency. In MFO, treatment with gonadotropin releasing hormone (LHRH) induced ovulation in 83% of cycles and there were seven pregnancies in 8 women; in PCO, only 40% of cycles were ovulatory and there were eleven pregnancies (8 women) but six of these aborted. In MFO ovarian morphology reverted to normal in ovulatory cycles, whereas in PCO the polycystic pattern persisted despite the presence of a dominant follicle. MFO may represent a normal ovarian response to weight-related hypothalamic disturbance of gonadotropin control.

BackgroundTo help adapt cardiovascular disease risk prediction approaches to low-income and middle-income countries, WHO has convened an effort to develop, evaluate, and illustrate revised risk models. Here, we report the derivation, validation, and illustration of the revised WHO cardiovascular disease risk prediction charts that have been adapted to the circumstances of 21 global regions.MethodsIn this model revision initiative, we derived 10-year risk prediction models for fatal and non-fatal cardiovascular disease (ie, myocardial infarction and stroke) using individual participant data from the Emerging Risk Factors Collaboration. Models included information on age, smoking status, systolic blood pressure, history of diabetes, and total cholesterol. For derivation, we included participants aged 40–80 years without a known baseline history of cardiovascular disease, who were followed up until the first myocardial infarction, fatal coronary heart disease, or stroke event. We recalibrated models using age-specific and sex-specific incidences and risk factor values available from 21 global regions. For external validation, we analysed individual participant data from studies distinct from those used in model derivation. We illustrated models by analysing data on a further 123 743 individuals from surveys in 79 countries collected with the WHO STEPwise Approach to Surveillance.FindingsOur risk model derivation involved 376 177 individuals from 85 cohorts, and 19 333 incident cardiovascular events recorded during 10 years of follow-up. The derived risk prediction models discriminated well in external validation cohorts (19 cohorts, 1 096 061 individuals, 25 950 cardiovascular disease events), with Harrell's C indices ranging from 0·685 (95% CI 0·629–0·741) to 0·833 (0·783–0·882). For a given risk factor profile, we found substantial variation across global regions in the estimated 10-year predicted risk. For example, estimated cardiovascular disease risk for a 60-year-old male smoker without diabetes and with systolic blood pressure of 140 mm Hg and total cholesterol of 5 mmol/L ranged from 11% in Andean Latin America to 30% in central Asia. When applied to data from 79 countries (mostly low-income and middle-income countries), the proportion of individuals aged 40–64 years estimated to be at greater than 20% risk ranged from less than 1% in Uganda to more than 16% in Egypt.InterpretationWe have derived, calibrated, and validated new WHO risk prediction models to estimate cardiovascular disease risk in 21 Global Burden of Disease regions. The widespread use of these models could enhance the accuracy, practicability, and sustainability of efforts to reduce the burden of cardiovascular disease worldwide.FundingWorld Health Organization, British Heart Foundation (BHF), BHF Cambridge Centre for Research Excellence, UK Medical Research Council, and National Institute for Health Research.

Importance

 The prevalence of cardiometabolic multimorbidity is increasing. 

Objective

 To estimate reductions in life expectancy associated with cardiometabolic multimorbidity. 

Design, Setting, and Participants

 Age- and sex-adjusted mortality rates and hazard ratios (HRs) were calculated using individual participant data from the Emerging Risk Factors Collaboration (689 300 participants; 91 cohorts; years of baseline surveys: 1960-2007; latest mortality follow-up: April 2013; 128 843 deaths). The HRs from the Emerging Risk Factors Collaboration were compared with those from the UK Biobank (499 808 participants; years of baseline surveys: 2006-2010; latest mortality follow-up: November 2013; 7995 deaths). Cumulative survival was estimated by applying calculated age-specific HRs for mortality to contemporary US age-specific death rates. 

Exposures

 A history of 2 or more of the following: diabetes mellitus, stroke, myocardial infarction (MI). 

Main Outcomes and Measures

 All-cause mortality and estimated reductions in life expectancy. 

Results

 In participants in the Emerging Risk Factors Collaboration without a history of diabetes, stroke, or MI at baseline (reference group), the all-cause mortality rate adjusted to the age of 60 years was 6.8 per 1000 person-years. Mortality rates per 1000 person-years were 15.6 in participants with a history of diabetes, 16.1 in those with stroke, 16.8 in those with MI, 32.0 in those with both diabetes and MI, 32.5 in those with both diabetes and stroke, 32.8 in those with both stroke and MI, and 59.5 in those with diabetes, stroke, and MI. Compared with the reference group, the HRs for all-cause mortality were 1.9 (95% CI, 1.8-2.0) in participants with a history of diabetes, 2.1 (95% CI, 2.0-2.2) in those with stroke, 2.0 (95% CI, 1.9-2.2) in those with MI, 3.7 (95% CI, 3.3-4.1) in those with both diabetes and MI, 3.8 (95% CI, 3.5-4.2) in those with both diabetes and stroke, 3.5 (95% CI, 3.1-4.0) in those with both stroke and MI, and 6.9 (95% CI, 5.7-8.3) in those with diabetes, stroke, and MI. The HRs from the Emerging Risk Factors Collaboration were similar to those from the more recently recruited UK Biobank. The HRs were little changed after further adjustment for markers of established intermediate pathways (eg, levels of lipids and blood pressure) and lifestyle factors (eg, smoking, diet). At the age of 60 years, a history of any 2 of these conditions was associated with 12 years of reduced life expectancy and a history of all 3 of these conditions was associated with 15 years of reduced life expectancy. 

Conclusions and Relevance

 Mortality associated with a history of diabetes, stroke, or MI was similar for each condition. Because any combination of these conditions was associated with multiplicative mortality risk, life expectancy was substantially lower in people with multimorbidity.

BackgroundLow-risk limits recommended for alcohol consumption vary substantially across different national guidelines. To define thresholds associated with lowest risk for all-cause mortality and cardiovascular disease, we studied individual-participant data from 599 912 current drinkers without previous cardiovascular disease.MethodsWe did a combined analysis of individual-participant data from three large-scale data sources in 19 high-income countries (the Emerging Risk Factors Collaboration, EPIC-CVD, and the UK Biobank). We characterised dose–response associations and calculated hazard ratios (HRs) per 100 g per week of alcohol (12·5 units per week) across 83 prospective studies, adjusting at least for study or centre, age, sex, smoking, and diabetes. To be eligible for the analysis, participants had to have information recorded about their alcohol consumption amount and status (ie, non-drinker vs current drinker), plus age, sex, history of diabetes and smoking status, at least 1 year of follow-up after baseline, and no baseline history of cardiovascular disease. The main analyses focused on current drinkers, whose baseline alcohol consumption was categorised into eight predefined groups according to the amount in grams consumed per week. We assessed alcohol consumption in relation to all-cause mortality, total cardiovascular disease, and several cardiovascular disease subtypes. We corrected HRs for estimated long-term variability in alcohol consumption using 152 640 serial alcohol assessments obtained some years apart (median interval 5·6 years [5th–95th percentile 1·04–13·5]) from 71 011 participants from 37 studies.FindingsIn the 599 912 current drinkers included in the analysis, we recorded 40 310 deaths and 39 018 incident cardiovascular disease events during 5·4 million person-years of follow-up. For all-cause mortality, we recorded a positive and curvilinear association with the level of alcohol consumption, with the minimum mortality risk around or below 100 g per week. Alcohol consumption was roughly linearly associated with a higher risk of stroke (HR per 100 g per week higher consumption 1·14, 95% CI, 1·10–1·17), coronary disease excluding myocardial infarction (1·06, 1·00–1·11), heart failure (1·09, 1·03–1·15), fatal hypertensive disease (1·24, 1·15–1·33); and fatal aortic aneurysm (1·15, 1·03–1·28). By contrast, increased alcohol consumption was log-linearly associated with a lower risk of myocardial infarction (HR 0·94, 0·91–0·97). In comparison to those who reported drinking >0–≤100 g per week, those who reported drinking >100–≤200 g per week, >200–≤350 g per week, or >350 g per week had lower life expectancy at age 40 years of approximately 6 months, 1–2 years, or 4–5 years, respectively.InterpretationIn current drinkers of alcohol in high-income countries, the threshold for lowest risk of all-cause mortality was about 100 g/week. For cardiovascular disease subtypes other than myocardial infarction, there were no clear risk thresholds below which lower alcohol consumption stopped being associated with lower disease risk. These data support limits for alcohol consumption that are lower than those recommended in most current guidelines.FundingUK Medical Research Council, British Heart Foundation, National Institute for Health Research, European Union Framework 7, and European Research Council.

We examined the relationships of whole blood viscosity and its major determinants to incident cardiovascular events (ischaemic heart disease and stroke) in a prospective study of a random population sample of 1592 men and women aged 55–74 years (the Edinburgh Artery Study). 272 fatal and non‐fatal cardiovascular events occurred during 5 years of follow‐up (cumulative incidence 17.1%). Age and sex adjusted mean levels of blood viscosity (3.70 v 3.55 mPa.s), haematocrit (46.2 v 45.7%), haematocrit‐corrected blood viscosity (3.57 v 3.48 mPa.s), plasma viscosity (1.35 v 1.33 mPa.s) and fibrinogen (2.88 v 2.67 g/l) were significantly higher in subjects who experienced events than in subjects who did not. The relationships of these rheological variables to cardiovascular events were at least as strong as those of conventional risk factors (smoking habit, diastolic blood pressure, and low‐density lipoprotein cholesterol). After adjustment for these conventional risk factors, the associations of blood viscosity and haematocrit remained significant for stroke, but not for total events; whereas the associations of plasma viscosity and fibrinogen remained significant for total events and for stroke. These findings suggest that increased blood viscosity may be one plausible biological mechanism through which increases in haematocrit and fibrinogen may promote ischaemic heart disease and stroke. Randomized controlled trials of viscosity reduction in the prevention of cardiovascular events (e.g. by lowering high levels of haematocrit or plasma fibrinogen) are suggested.

The aim was to determine whether the effect of smoking on the development of peripheral or coronary artery disease might be mediated by other cardiovascular risk factors, including dietary antioxidant vitamin intake, serum low and high density lipoproteins, blood pressure, plasma fibrinogen, blood viscosity and markers of endothelial disturbance and fibrin turnover.

OBJECTIVE Type 2 diabetes is an established risk factor for development of hepatic steatosis and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). We aimed to determine the prevalence and clinical correlates of these conditions in a large cohort of people with type 2 diabetes. RESEARCH DESIGN AND METHODS A total of 939 participants, aged 61–76 years, from the Edinburgh Type 2 Diabetes Study (ET2DS)—a large, randomly selected population of people with type 2 diabetes—underwent liver ultrasonography. Ultrasound gradings of steatosis were compared with magnetic resonance spectroscopy in a subgroup. NAFLD was defined as hepatic steatosis in the absence of a secondary cause (screened by questionnaire assessing alcohol and hepatotoxic medication use, plasma hepatitis serology, autoantibodies and ferritin, and record linkage to determine prior diagnoses of liver disease). Binary logistic regression was used to analyze independent associations of characteristics with NAFLD. RESULTS Hepatic steatosis was present in 56.9% of participants. After excluding those with a secondary cause for steatosis, the prevalence of NAFLD in the study population was 42.6%. Independent predictors of NAFLD were BMI, lesser duration of diabetes, HbA1c, triglycerides, and metformin use. These remained unchanged after exclusion of participants with evidence of hepatic fibrosis from the group with no hepatic steatosis. CONCLUSIONS Prevalences of hepatic steatosis and NAFLD were high in this unselected population of older people with type 2 diabetes, but lower than in studies in which ultrasound gradings were not compared with a gold standard. Associations with features of the metabolic syndrome could be used to target screening for this condition.

Statin treatment and variants in the gene encoding HMG-CoA reductase are associated with reductions in both the concentration of LDL cholesterol and the risk of coronary heart disease, but also with modest hyperglycaemia, increased bodyweight, and modestly increased risk of type 2 diabetes, which in no way offsets their substantial benefits. We sought to investigate the associations of LDL cholesterol-lowering PCSK9 variants with type 2 diabetes and related biomarkers to gauge the likely effects of PCSK9 inhibitors on diabetes risk.In this mendelian randomisation study, we used data from cohort studies, randomised controlled trials, case control studies, and genetic consortia to estimate associations of PCSK9 genetic variants with LDL cholesterol, fasting blood glucose, HbA1c, fasting insulin, bodyweight, waist-to-hip ratio, BMI, and risk of type 2 diabetes, using a standardised analysis plan, meta-analyses, and weighted gene-centric scores.Data were available for more than 550 000 individuals and 51 623 cases of type 2 diabetes. Combined analyses of four independent PCSK9 variants (rs11583680, rs11591147, rs2479409, and rs11206510) scaled to 1 mmol/L lower LDL cholesterol showed associations with increased fasting glucose (0·09 mmol/L, 95% CI 0·02 to 0·15), bodyweight (1·03 kg, 0·24 to 1·82), waist-to-hip ratio (0·006, 0·003 to 0·010), and an odds ratio for type diabetes of 1·29 (1·11 to 1·50). Based on the collected data, we did not identify associations with HbA1c (0·03%, -0·01 to 0·08), fasting insulin (0·00%, -0·06 to 0·07), and BMI (0·11 kg/m2, -0·09 to 0·30).PCSK9 variants associated with lower LDL cholesterol were also associated with circulating higher fasting glucose concentration, bodyweight, and waist-to-hip ratio, and an increased risk of type 2 diabetes. In trials of PCSK9 inhibitor drugs, investigators should carefully assess these safety outcomes and quantify the risks and benefits of PCSK9 inhibitor treatment, as was previously done for statins.British Heart Foundation, and University College London Hospitals NHS Foundation Trust (UCLH) National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre.

Background: The implications of different adiposity measures on cardiovascular disease etiology remain unclear. In this article, we quantify and contrast causal associations of central adiposity (waist-to-hip ratio adjusted for body mass index [WHRadjBMI]) and general adiposity (body mass index [BMI]) with cardiometabolic disease. Methods: Ninety-seven independent single-nucleotide polymorphisms for BMI and 49 single-nucleotide polymorphisms for WHRadjBMI were used to conduct Mendelian randomization analyses in 14 prospective studies supplemented with coronary heart disease (CHD) data from CARDIoGRAMplusC4D (Coronary Artery Disease Genome-wide Replication and Meta-analysis [CARDIoGRAM] plus The Coronary Artery Disease [C4D] Genetics; combined total 66 842 cases), stroke from METASTROKE (12 389 ischemic stroke cases), type 2 diabetes mellitus from DIAGRAM (Diabetes Genetics Replication and Meta-analysis; 34 840 cases), and lipids from GLGC (Global Lipids Genetic Consortium; 213 500 participants) consortia. Primary outcomes were CHD, type 2 diabetes mellitus, and major stroke subtypes; secondary analyses included 18 cardiometabolic traits. Results: Each one standard deviation (SD) higher WHRadjBMI (1 SD≈0.08 U) associated with a 48% excess risk of CHD (odds ratio [OR] for CHD, 1.48; 95% confidence interval [CI], 1.28–1.71), similar to findings for BMI (1 SD≈4.6 kg/m 2 ; OR for CHD, 1.36; 95% CI, 1.22–1.52). Only WHRadjBMI increased risk of ischemic stroke (OR, 1.32; 95% CI, 1.03–1.70). For type 2 diabetes mellitus, both measures had large effects: OR, 1.82 (95% CI, 1.38–2.42) and OR, 1.98 (95% CI, 1.41–2.78) per 1 SD higher WHRadjBMI and BMI, respectively. Both WHRadjBMI and BMI were associated with higher left ventricular hypertrophy, glycemic traits, interleukin 6, and circulating lipids. WHRadjBMI was also associated with higher carotid intima-media thickness (39%; 95% CI, 9%–77% per 1 SD). Conclusions: Both general and central adiposity have causal effects on CHD and type 2 diabetes mellitus. Central adiposity may have a stronger effect on stroke risk. Future estimates of the burden of adiposity on health should include measures of central and general adiposity.

A one-dose-fits-all approach to use of aspirin has yielded only modest benefits in long-term prevention of cardiovascular events, possibly due to underdosing in patients of large body size and excess dosing in patients of small body size, which might also affect other outcomes.