// Juliet D. French 1,* , Sharon E. Johnatty 1,* , Yi Lu 1,* , Jonathan Beesley 1 , Bo Gao 2 , Murugan Kalimutho 1 , Michelle J. Henderson 3 , Amanda J. Russell 3 , Siddhartha Kar 4 , Xiaoqing Chen 1 , Kristine M. Hillman 1 , Susanne Kaufmann 1 , Haran Sivakumaran 1 , Martin O'Reilly 5 , Chen Wang 6 , Darren J. Korbie 7 , Australian Ovarian Cancer Study Group 1,2,8 , Australian Cancer Study 1 , Diether Lambrechts 9,10 , Evelyn Despierre 10 , Els Van Nieuwenhuysen 10 , Sandrina Lambrechts 10 , Ignace Vergote 10 , Beth Karlan 11 , Jenny Lester 11 , Sandra Orsulic 11 , Christine Walsh 11 , Peter A. Fasching 12,13 , Matthias W. Beckmann 12 , Arif B. Ekici 42 , Alexander Hein 12 , Keitaro Matsuo 14 , Satoyo Hosono 14 , Jacobus Pisterer 15 , Peter Hillemanns 16 , Toru Nakanishi 17 , Yasushi Yatabe 18 , Marc T. Goodman 19 , Galina Lurie 20 , Rayna K. Matsuno 20 , Pamela J. Thompson 19 , Tanja Pejovic 21 , Yukie Bean 21 , Florian Heitz 22,23 , Philipp Harter 22,23 , Andreas du Bois 22,23 , Ira Schwaab 24 , Estrid Hogdall 25,26 , Susanne K. Kjaer 25,27 , Allan Jensen 25 , Claus Hogdall 27 , Lene Lundvall 27 , Svend Aage Engelholm 28 , Bob Brown 29 , James M. Flanagan 29 , Michelle D. Metcalf 29 , Nadeem Siddiqui 30 , Thomas Sellers 31 , Brooke Fridley 32 , Julie Cunningham 33 , Joellen M. Schildkraut 34,35 , Ed Iversen 36 , Rachel Palmieri Weber 34 , Donal Brennan 37 , Andrew Berchuck 38 , Paul Pharoah 4,39 , Paul Harnett 40 , Murray D. Norris 3 , Michelle Haber 3 , Ellen L. Goode 41 , Jason S. Lee 1 , Kum Kum Khanna 1 , Kerstin B. Meyer 5 , Georgia Chenevix-Trench 1,*,** , Anna deFazio 2,*,** , Stacey L. Edwards 1,*,** , Stuart MacGregor 1,*,** and on behalf of the Ovarian Cancer Association Consortium 1 QIMR Berghofer Medical Research Institute, Brisbane, Australia 2 Department of Gynaecological Oncology and Centre for Cancer Research, The Westmead Institute for Medical Research, The University of Sydney, Westmead Hospital, Sydney, Australia 3 Children's Cancer Institute Australia, Randwick, Australia 4 Centre for Cancer Genetic Epidemiology, Department of Public Health and Primary Care, University of Cambridge, Cambridge, UK 5 Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Li Ka Shing Centre, Cambridge, UK 6 Department of Health Sciences Research, Division of Biomedical Statistics and Informatics, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA 7 Australian Institute for Bioengineering and Nanotechnology, University of Queensland, Brisbane, Australia 8 Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia 9 Vesalius Research Center, VIB, Leuven, Belgium and Laboratory for Translational Genetics, Department of Oncology, University of Leuven, Leuven, Belgium 10 Gynecologic Oncology, Leuven Cancer Institute, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium 11 Women's Cancer Program at the Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA 12 Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University Erlangen- Nuremberg, Comprehensive Cancer Center Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany 13 Department of Medicine, Division of Hematology and Oncology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA, USA 14 Division of Epidemiology and Prevention, Aichi Cancer Center Research Institute, Nagoya, Aichi, Japan 15 Zentrum für Gynäkologische Onkologie, Kiel, Germany 16 Departments of Obstetrics and Gynaecology, Hannover Medical School, Hannover, Germany 17 Department of Gynecology, Aichi Cancer Center Central Hospital, Nagoya, Aichi, Japan 18 Department of Pathology and Molecular Diagnostics, Aichi Cancer Center Central Hospital, Nagoya, Aichi, Japan 19 Cancer Prevention and Control Program, Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute, Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA 20 Cancer Epidemiology Program, University of Hawaii Cancer Center, Hawaii, USA 21 Department of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health and Science University and Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, Portland, OR, USA 22 Department of Gynecology and Gynecologic Oncology, Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden, Wiesbaden, Germany 23 Department of Gynecology and Gynecologic Oncology, Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany 24 Institut für Humangenetik Wiesbaden, Germany 25 Danish Cancer Society Research Center, Unit of Virus, Lifestyle and Genes, Copenhagen, Denmark 26 Molecular Unit, Department of Pathology, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark 27 Department of Gynecology, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Denmark 28 Department of Oncology, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Denmark 29 Department of Surgery and Cancer, Imperial College London, London, UK 30 North Glasgow University Hospitals NHS Trust, Stobhill Hospital, Glasgow, UK 31 Department of Cancer Epidemiology, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA 32 Department of Biostatistics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS, USA 33 Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA 34 Department of Community and Family Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA 35 Cancer Control and Population Sciences, Duke Cancer Institute, Durham, NC, USA 36 Department of Statistical Science, Duke University, Durham, NC, USA 37 Queensland Centre for Gynaecological Cancer, Brisbane, Australia 38 Department of Obstetrics and Gynecology, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA 39 Centre for Cancer Genetic Epidemiology, Department of Oncology, University of Cambridge, Cambridge, UK 40 Crown Princess Mary Cancer Centre and Centre for Cancer Research, The Westmead Institute for Medical Research, The University of Sydney, Westmead Hospital, Sydney, Australia 41 Department of Health Science Research, Division of Epidemiology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA 42 Institute of Human Genetics, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany * These authors contributed equally to the study and are listed alphabetically ** These authors co-directed the study and are listed alphabetically Correspondence to: Georgia Chenevix-Trench, email: // Anna deFazio, email: // Stacey L. Edwards, email: // Stuart MacGregor, email: // Keywords : epithelial ovarian cancer, progression free survival, genome-wide association study, PSIP1, chromosome conformation capture Received : January 14, 2016 Accepted : January 21, 2016 Published : January 31, 2016 Abstract Women with epithelial ovarian cancer (EOC) are usually treated with platinum/taxane therapy after cytoreductive surgery but there is considerable inter-individual variation in response. To identify germline single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that contribute to variations in individual responses to chemotherapy, we carried out a multi-phase genome-wide association study (GWAS) in 1,244 women diagnosed with serous EOC who were treated with the same first-line chemotherapy, carboplatin and paclitaxel. We identified two SNPs (rs7874043 and rs72700653) in TTC39B (best P=7x10 -5 , HR=1.90, for rs7874043) associated with progression-free survival (PFS). Functional analyses show that both SNPs lie in a putative regulatory element (PRE) that physically interacts with the promoters of PSIP1 , CCDC171 and an alternative promoter of TTC39B. The C allele of rs7874043 is associated with poor PFS and showed increased binding of the Sp1 transcription factor, which is critical for chromatin interactions with PSIP1 . Silencing of PSIP1 significantly impaired DNA damage-induced Rad51 nuclear foci and reduced cell viability in ovarian cancer lines. PSIP1 (PC4 and SFRS1 Interacting Protein 1) is known to protect cells from stress-induced apoptosis, and high expression is associated with poor PFS in EOC patients. We therefore suggest that the minor allele of rs7874043 confers poor PFS by increasing PSIP1 expression.

LBA5501 Background: Paclitaxel or pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in combination with bevacizumab (bev) are standard treatment options in patients with relapsed ovarian cancer not candidates for platinum, but responses are usually short-lived. Recently, two trials have reported a numerical but non-significant advantage from the addition of atezolizumab (atezo) to chemo plus bev in the recurrent setting (ATALANTE, Kurtz JE et al., J Clin Oncol & NRG GY009, O'Cearbhaill et al, IGCS 2023). AGO-OVAR 2.29 investigated the efficacy of atezo in combination with bev and non-platinum-based chemo. Methods: AGO-OVAR 2.29 is a randomized, double blind, phase III trial evaluating the efficacy and safety of atezo plus bev and chemo in patients (pts) with recurrent ovarian cancer. Eligible patients had a 1st/2nd relapse within 6 months after completing platinum-based chemo or a 3rd relapse regardless of treatment-free interval. A fresh biopsy for central PD-L1 testing (VENTANA SP142 assay) prior to randomization was mandatory. All pts received weekly paclitaxel or PLD and bev until disease progression or intolerable toxicity and were randomized 1:1 to either atezolizumab 840 mg q14 days or placebo until progression or for a maximum duration of 24 months. Number of prior lines, planned chemo, prior bev and PD-L1 status served as stratification factors. Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in the intention to treat (ITT) population were primary endpoints, both to be analyzed after observation of 391 deaths. Data cut-off (DCO) occurred on 26/01/2024. OS and PFS analysis is based on a multiple Cox regression with treatment arm and stratification factors as covariates. Safety is reported for pts who received at least one dose of study treatment. Results: 574 pts were randomly assigned to atezo (285) or placebo (289). 45.1% received PLD and 53.7% paclitaxel. 7 pts did not start study treatment. 36.1% of pts had received 3 prior lines and 72.5% prior bev. 25.8% were PD-L1 positive. At DCO 418 OS and 505 PFS events have occurred. Median OS was 14.3 months (mos) in the atezo and 13.0 mos in the placebo arm (HR 0.83, 95% CI 0.68-1.01; p=0.06) and PFS 6.3 mos for atezo vs 6.6 mos for placebo arm (HR 0.88, 95% CI 0.73-1.05; p=0.15). Similar HR were observed in PD-L1 positive and negative pts. In total, 580 SAE and 141 AESI were reported. AEs of ≥ grade 3 were reported in 71.5% in the atezo and 68.9% in the placebo arm. 63.7% of pts in the atezo and 51.4% in the placebo arm experienced serious AEs. Conclusions: The addition of atezo to chemo plus bev did not significantly improve OS or PFS in pts. with recurrent ovarian cancer who are no candidates for platinum. Safety was within the expected range. Translational research is ongoing. Clinical trial information: NCT03353831 .

TPS5627 Background: Recurrent gynecological clear cell carcinoma (rGCCC) is known for low objective response rates to chemotherapy. Prior preclinical and clinical data suggests potential synergy of immune checkpoint inhibitor adding bev in rGCCC. Dostarlimab, a humanized monoclonal antibody targeting PD-1, combined with the anti-angiogenic bevacizumab, presents a novel therapeutic approach. The aim of the present study is to investigate the efficacy of dostarlimab +/- bevacizumab in rGCCC. Methods: DOVE is a global, multicenter, international, open-label, randomized phase 2 study of dostarlimab +/- bevacizumab with standard chemotherapy in patients with rGCCC. It enrolls 198 patients with rGCCC, assigning them to one of three groups in a 1:1:1 ratio: Group A (dostarlimab monotherapy), Group B (dostarlimab + bevacizumab), Group C: investigator’s choice chemotherapy. Patients with PD on Group A or Group C were allowed to crossover to Group B. Stratification factors are prior bevacizumab use, prior lines of therapy (1 vs. >1), and primary site (ovarian vs. non-ovarian). Key inclusion criteria are histologically proven confirmed recurrent or persistent clear cell carcinoma of the ovary, endometrium, cervix, vagina and vulva, up to 5 prior lines of therapies, disease progression within 12 months after platinum-based chemotherapy, and measurable disease. Key exclusion criteria are prior treatment with an anti PD-1, anti PD-L1, or anti PD-L2 agent. The primary endpoint is progression-free survival by investigator. The secondary endpoints include ORR, DCB, DCR, PFS2, OS, and toxicity. Exploratory objectives include immune biomarker. The study, commencing in Jan 2024, is registered with Clinicaltrials.gov (NCT06023862). Clinical trial information: NCT06023862 .

Quantifying the genetic correlation between cancers can provide important insights into the mechanisms driving cancer etiology. Using genome-wide association study summary statistics across six cancer types based on a total of 296,215 cases and 301,319 controls of European ancestry, we estimate the pair-wise genetic correlations between breast, colorectal, head/neck, lung, ovary and prostate cancer, and between cancers and 38 other diseases. We observed statistically significant genetic correlations between lung and head/neck cancer (rg=0.57, p=4.6x10-8), breast and ovarian cancer (rg=0.24, p=7x10-5), breast and lung cancer (rg=0.18, p=1.5x10-6) and breast and colorectal cancer (rg=0.15, p=1.1x10-4). We also found that multiple cancers are genetically correlated with non-cancer traits including smoking, psychiatric diseases and metabolic characteristics. Functional enrichment analysis revealed a significant excess contribution of conserved and regulatory regions to cancer heritability. Our comprehensive analysis of cross-cancer heritability suggests that solid tumors arising across tissues share in part a common germline genetic basis.

Observational studies suggest that higher birth weight (BW) is associated with increased risk of breast cancer in adult life. We conducted a two-sample Mendelian randomisation (MR) study to assess whether this association is causal. Sixty independent single nucleotide polymorphisms (SNPs) known to be associated at P < 5 x 10-8 with BW were used to construct (1) a 41-SNP instrumental variable (IV) for univariable MR after removing SNPs with pleiotropic associations with other breast cancer risk factors and (2) a 49-SNP IV for multivariable MR after filtering SNPs for data availability. BW predicted by the 41-SNP IV was not associated with overall breast cancer risk in inverse-variance weighted (IVW) univariable MR analysis of genetic association data from 122,977 breast cancer cases and 105,974 controls (odds ratio = 0.86 per 500 g higher BW; 95% confidence interval: 0.73-1.01). Sensitivity analyses using four alternative methods and three alternative IVs, including an IV with 59 of the 60 BW-associated SNPs, yielded similar results. Multivariable MR adjusting for the effects of the 49-SNP IV on birth length, adult height, adult body mass index, age at menarche, and age at menopause using IVW and MR-Egger methods provided estimates consistent with univariable analyses. Results were also similar when all analyses were repeated after restricting to estrogen receptor-positive or -negative breast cancer cases. Point estimates of the odds ratios from most analyses performed indicated an inverse relationship between genetically-predicted BW and breast cancer. Thus, there is little evidence from MR to suggest that the previously observed association between higher BW and increased risk of breast cancer in adult life is causal.

5599 Background: DUO-E (NCT04269200) showed statistically significant and clinically meaningful progression-free survival improvement with addition of durvalumab (D) to carboplatin/paclitaxel (CP) followed by D ± olaparib (O) vs CP alone for patients (pts) with EC (Westin SN et al. J Clin Oncol 2024;42:283–99). We describe safety and tolerability, focusing on the most common adverse events (AEs). Methods: Pts with newly diagnosed FIGO Stage III/IV or recurrent EC and naïve to systemic treatment were randomized 1:1:1 to CP (CP + D placebo [pbo; 6 cycles] followed by D pbo + O pbo), CP+D (CP + D [1120 mg IV q3w; 6 cycles] followed by D [1500 mg IV q4w] + O pbo), or CP+D+O (CP + D [6 cycles] followed by D + O [300 mg tablets bid]). Safety was assessed through AEs. Results: 709 pts (19.3% mismatch repair deficient [dMMR], 80.7% MMR proficient [pMMR]) received treatment (CP: n=236; CP+D: n=235; CP+D+O: n=238). Total median treatment duration with D/pbo was 9.0, 9.9 and 13.1 months in the CP, CP+D and CP+D+O arms and 5.7, 7.6 and 9.2 months withO/pbo, respectively. 18.6%, 20.9% and 24.4% of pts in the CP, CP+D and CP+D+O arm, respectively, had AEs leading to treatment discontinuations, 50.0%, 54.5% and 68.9% had AEs leading to dose interruptions, and 56.4%, 54.9% and 67.2% had grade ≥3 AEs. There was no increase in immune-mediated AEs or AEs of special interest for O with CP+D+O. There were 3 cases of pure red-cell aplasia with CP+D+O (all grade 3) and 3 of autoimmune hemolytic anemia (1 with CP+D, 2 with CP+D+O; all grade 3). The most common AEs were mostly low grade, with grade 3/4 in few pts (anemia [14%, 16%, 24% in the CP, CP+D, CP+D+O arms, respectively], alopecia [0%, 0%, 0%], nausea [1%, <1%, 3%], fatigue [2%, 2%, 2%]), and led to few treatment discontinuations and interruptions (Table). AE profiles were generally consistent across MMR subgroups. Conclusions: In DUO-E, safety findings were generally consistent with the known safety profiles of CP, D and O. The addition of D to CP followed by D or by D + O resulted in expected and manageable safety profiles compared with CP alone, with the most common AEs being low grade and leading to few discontinuations or dose modifications/interruptions of D/pbo or O/pbo. Clinical trial information: NCT04269200 . [Table: see text]