65-74 years, Sex category (female) CIED Cardiac implantable electronic device CML Chronic myeloid leukaemia CMR Cardiac magnetic resonance COMPASS-CAT Prospective COmparison of Methods for thromboembolic

Summary

Background

 Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have substantially improved clinical outcomes in multiple cancer types and are increasingly being used in early disease settings and in combinations of different immunotherapies. However, ICIs can also cause severe or fatal immune-related adverse-events (irAEs). We aimed to identify and characterise cardiovascular irAEs that are significantly associated with ICIs. 

Methods

 In this observational, retrospective, pharmacovigilance study, we used VigiBase, WHO's global database of individual case safety reports, to compare cardiovascular adverse event reporting in patients who received ICIs (ICI subgroup) with this reporting in the full database. This study included all cardiovascular irAEs classified by group queries according to the Medical Dictionary for Regulatory Activities, between inception on Nov 14, 1967, and Jan 2, 2018. We evaluated the association between ICIs and cardiovascular adverse events using the reporting odds ratio (ROR) and the information component (IC). IC is an indicator value for disproportionate Bayesian reporting that compares observed and expected values to find associations between drugs and adverse events. IC₀₂₅ is the lower end of the IC 95% credibility interval, and an IC₀₂₅ value of more than zero is deemed significant. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT03387540. 

Findings

 We identified 31 321 adverse events reported in patients who received ICIs and 16 343 451 adverse events reported in patients treated with any drugs (full database) in VigiBase. Compared with the full database, ICI treatment was associated with higher reporting of myocarditis (5515 reports for the full database vs 122 for ICIs, ROR 11·21 [95% CI 9·36–13·43]; IC₀₂₅ 3·20), pericardial diseases (12 800 vs 95, 3·80 [3·08–4·62]; IC₀₂₅ 1·63), and vasculitis (33 289 vs 82, 1·56 [1·25–1·94]; IC₀₂₅ 0·03), including temporal arteritis (696 vs 18, 12·99 [8·12–20·77]; IC₀₂₅ 2·59) and polymyalgia rheumatica (1709 vs 16, 5·13 [3·13–8·40]; IC₀₂₅ 1·33). Pericardial diseases were reported more often in patients with lung cancer (49 [56%] of 87 patients), whereas myocarditis (42 [41%] of 103 patients) and vasculitis (42 [60%] of 70 patients) were more commonly reported in patients with melanoma (χ² test for overall subgroup comparison, p<0·0001). Vision was impaired in five (28%) of 18 patients with temporal arteritis. Cardiovascular irAEs were severe in the majority of cases (>80%), with death occurring in 61 (50%) of 122 myocarditis cases, 20 (21%) of 95 pericardial disease cases, and five (6%) of 82 vasculitis cases (χ² test for overall comparison between pericardial diseases, myocarditis, and vasculitis, p<0·0001). 

Interpretation

 Treatment with ICIs can lead to severe and disabling inflammatory cardiovascular irAEs soon after commencement of therapy. In addition to life-threatening myocarditis, these toxicities include pericardial diseases and temporal arteritis with a risk of blindness. These events should be considered in patient care and in combination clinical trial designs (ie, combinations of different immunotherapies as well as immunotherapies and chemotherapy). 

Funding

 The Cancer Institut Thématique Multi-Organisme of the French National Alliance for Life and Health Sciences (AVIESAN) Plan Cancer 2014–2019; US National Cancer Institute, National Institutes of Health; the James C. Bradford Jr. Melanoma Fund; and the Melanoma Research Foundation.

Microbiome community typing analyses have recently identified the Bacteroides2 (Bact2) enterotype, an intestinal microbiota configuration that is associated with systemic inflammation and has a high prevalence in loose stools in humans1,2. Bact2 is characterized by a high proportion of Bacteroides, a low proportion of Faecalibacterium and low microbial cell densities1,2, and its prevalence varies from 13% in a general population cohort to as high as 78% in patients with inflammatory bowel disease2. Reported changes in stool consistency3 and inflammation status4 during the progression towards obesity and metabolic comorbidities led us to propose that these developments might similarly correlate with an increased prevalence of the potentially dysbiotic Bact2 enterotype. Here, by exploring obesity-associated microbiota alterations in the quantitative faecal metagenomes of the cross-sectional MetaCardis Body Mass Index Spectrum cohort (n = 888), we identify statin therapy as a key covariate of microbiome diversification. By focusing on a subcohort of participants that are not medicated with statins, we find that the prevalence of Bact2 correlates with body mass index, increasing from 3.90% in lean or overweight participants to 17.73% in obese participants. Systemic inflammation levels in Bact2-enterotyped individuals are higher than predicted on the basis of their obesity status, indicative of Bact2 as a dysbiotic microbiome constellation. We also observe that obesity-associated microbiota dysbiosis is negatively associated with statin treatment, resulting in a lower Bact2 prevalence of 5.88% in statin-medicated obese participants. This finding is validated in both the accompanying MetaCardis cardiovascular disease dataset (n = 282) and the independent Flemish Gut Flora Project population cohort (n = 2,345). The potential benefits of statins in this context will require further evaluation in a prospective clinical trial to ascertain whether the effect is reproducible in a randomized population and before considering their application as microbiota-modulating therapeutics. A cross-sectional analysis of participants in the MetaCardis Body Mass Index Spectrum cohort finds that the higher prevalence of gut microbiota dysbiosis in individuals with obesity is not observed in those who take statin drugs.

Summary

Background

 Elderly patients are at high risk of ischaemic and bleeding events. Platelet function monitoring offers the possibility to individualise antiplatelet therapy to improve the therapeutic risk–benefit ratio. We aimed to assess the effect of platelet function monitoring with treatment adjustment in elderly patients stented for an acute coronary syndrome. 

Methods

 We did this multicentre, open-label, blinded-endpoint, randomised controlled superiority study at 35 centres in France. Patients aged 75 years or older who had undergone coronary stenting for acute coronary syndrome were randomly assigned (1:1), via a central interactive voice-response system based on a computer-generated permuted-block randomisation schedule with randomly selected block sizes, to receive oral prasugrel 5 mg daily with dose or drug adjustment in case of inadequate response (monitoring group) or oral prasugrel 5 mg daily with no monitoring or treatment adjustment (conventional group). Randomisation was stratified by centre. Platelet function testing was done 14 days after randomisation and repeated 14 days after treatment adjustment in patients in the monitoring group. Study investigators and patients were not masked to treatment allocation, but allocation was concealed from an independent clinical events committee responsible for endpoint adjudication. The primary endpoint was a composite of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, stent thrombosis, urgent revascularisation, and Bleeding Academic Research Consortium-defined bleeding complications (types 2, 3, or 5) at 12 months' follow-up. We did analysis by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01538446. 

Findings

 Between March 27, 2012, and May 19, 2015, we randomly assigned 877 patients to the monitoring group (n=442) or the conventional group (n=435). The primary endpoint occurred in 120 (28%) patients in the monitoring group compared with 123 (28%) patients in the conventional group (hazard ratio [HR], 1·003, 95% CI 0·78–1·29; p=0·98). Rates of bleeding events did not differ significantly between groups. 

Interpretation

 Platelet function monitoring with treatment adjustment did not improve the clinical outcome of elderly patients treated with coronary stenting for an acute coronary syndrome. Platelet function testing is still being used in many centres and international guidelines still recommend platelet function testing in high-risk situations. Our study does not support this practice or these recommendations. 

Funding

 Eli Lilly and Company, Daiichi Sankyo, Stentys, Accriva Diagnostics, Medtronic, and Fondation Coeur et Recherche.

Objective Regulatory T cells (Tregs) prevent autoimmunity and control inflammation. Consequently, any autoimmune or inflammatory disease reveals a Treg insufficiency. As low-dose interleukin-2 (ld-IL2) expands and activates Tregs, it has a broad therapeutic potential. Aim We aimed to assess this potential and select diseases for further clinical development by cross-investigating the effects of ld-IL2 in a single clinical trial treating patients with 1 of 11 autoimmune diseases. Methods We performed a prospective, open-label, phase I–IIa study in 46 patients with a mild to moderate form of either rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Behcet’s disease, granulomatosis with polyangiitis, Takayasu’s disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis and sclerosing cholangitis. They all received ld-IL2 (1 million IU/day) for 5 days, followed by fortnightly injections for 6 months. Patients were evaluated by deep immunomonitoring and clinical evaluation. Results ld-IL2 was well tolerated whatever the disease and the concomitant treatments. Thorough supervised and unsupervised immunomonitoring demonstrated specific Treg expansion and activation in all patients, without effector T cell activation. Indication of potential clinical efficacy was observed. Conclusion The dose of IL-2 and treatment scheme used selectively activate and expand Tregs and are safe across different diseases and concomitant treatments. This and preliminary indications of clinical efficacy should licence the launch of phase II efficacy trial of ld-IL2 in various autoimmune and inflammatory diseases. Trial registration number NCT01988506 .

Background

 Immune checkpoint inhibitors (ICI) produce durable antitumor responses but provoke autoimmune toxicities, including uncommon but potentially devastating neurologic toxicities. The clinical features, including the spectrum, timing, and outcomes, of ICI-induced neurologic toxicities are not well characterized. 

Methods

 We performed disproportionality analysis using Vigibase, the World Health Organization pharmacovigilance database, comparing neurologic adverse event (AE) reporting in patients receiving ICIs vs. the full database. Neurologic AEs were classified by group queries using Medical Dictionary for Regulatory Activities, between database inception to September 28, 2018. Associations between ICIs and neurologic AEs were assessed using reporting odds ratios (ROR) and information component (IC). IC compares observed and expected values to find associations between drugs and AEs using disproportionate Bayesian reporting; IC₀₂₅ (lower end of the IC 95% credibility interval) > 0 is considered statistically significant. 

Results

 Among the full database, 18,518,994 AEs were reported, including 48,653 with ICIs. ICIs were associated with higher incidence of myasthenia gravis (0.47% of ICI reports vs. 0.04% of the full database, ROR 16.5 [95% CI 14.5–18.9]; IC₀₂₅ 3.31), encephalitis (0.51% vs. 0.05%, ROR 10.4 [95% CI 9.2–11.8]; IC₀₂₅ 3.15), peripheral neuropathy (1.16% vs. 0.67%, IC₀₂₅ 0.68), and meningitis (0.15% vs. 0.06%, ROR 3.1 [95% CI 2.5–3.9]; IC₀₂₅ 1.01). Myasthenia gravis and encephalitis were associated with anti-PD-1 whereas other neurologic AEs were associated with anti-CTLA-4. Myasthenia gravis was characterized by high fatality rates (~ 20%), early onset (median 29 days), and frequent concurrent myocarditis and myositis; whereas other neurologic AEs had lower fatality rates (6–12%), later onset (median 61–80 days), and were non-overlapping. 

Conclusions

 ICIs produce a spectrum of distinct classes of neurologic AEs that can cause significant morbidity and mortality and tend to occur early and with class-specific associations.

The considerable progress made in the field of cancer treatment has led to a dramatic improvement in the prognosis of patients with cancer. However, toxicities resulting from these treatments represent a cost that can be harmful to short‐ and long‐term outcomes. Adverse events affecting the cardiovascular system are one of the greatest challenges in the overall management of patients with cancer, as they can compromise the success of the optimal treatment against the tumor. Such adverse events are associated not only with older chemotherapy drugs such as anthracyclines but also with many targeted therapies and immunotherapies. Recognizing this concern, several American and European governing societies in oncology and cardiology have published guidelines on the cardiovascular monitoring of patients receiving potentially cardiotoxic cancer therapies, as well as on the management of cardiovascular toxicities. However, the low level of evidence supporting these guidelines has led to numerous discrepancies, leaving clinicians without a consensus strategy to apply. A cardio‐oncology expert panel from the French Working Group of Cardio‐Oncology has undertaken an ambitious effort to analyze and harmonize the most recent American and European guidelines to propose roadmaps and decision algorithms that would be easy for clinicians to use in their daily practice. In this statement, the experts addressed the cardiovascular monitoring strategies for the cancer drugs associated with the highest risk of cardiovascular toxicities, as well as the management of such toxicities.

Abstract Immune checkpoint inhibitors (ICI) targeting CTLA4 or PD-1/PD-L1 have transformed cancer therapy but are associated with immune-related adverse events, including myocarditis. Here, we report a robust preclinical mouse model of ICI-associated myocarditis in which monoallelic loss of Ctla4 in the context of complete genetic absence of Pdcd1 leads to premature death in approximately half of mice. Premature death results from myocardial infiltration by T cells and macrophages and severe ECG abnormalities, closely recapitulating the clinical and pathologic hallmarks of ICI-associated myocarditis observed in patients. Using this model, we show that Ctla4 and Pdcd1 functionally interact in a gene dosage–dependent manner, providing a mechanism by which myocarditis arises with increased frequency in the setting of combination ICI therapy. We demonstrate that intervention with CTLA4–Ig (abatacept) is sufficient to ameliorate disease progression and additionally provide a case series of patients in which abatacept mitigates the fulminant course of ICI myocarditis. Significance: We provide a preclinical model of ICI-associated myocarditis which recapitulates this clinical syndrome. Using this model, we demonstrate that CTLA4 and PD-1 (ICI targets) functionally interact for myocarditis development and that intervention with CTLA4–Ig (abatacept) attenuates myocarditis, providing mechanistic rationale and preclinical support for therapeutic clinical studies. See related commentary by Young and Bluestone, p. 537. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 521