ADVERTISEMENT RETURN TO ISSUEPREVArticleNEXTThe Addition of Silicon Hydrides to Olefinic Double Bonds. Part II. The Use of Group VIII Metal CatalystsJohn L. Speier, James A. Webster, and Garrett H. BarnesCite this: J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 4, 974–979Publication Date (Print):February 1, 1957Publication History Published online1 May 2002Published inissue 1 February 1957https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ja01561a054https://doi.org/10.1021/ja01561a054research-articleACS PublicationsRequest reuse permissionsArticle Views5032Altmetric-Citations697LEARN ABOUT THESE METRICSArticle Views are the COUNTER-compliant sum of full text article downloads since November 2008 (both PDF and HTML) across all institutions and individuals. These metrics are regularly updated to reflect usage leading up to the last few days.Citations are the number of other articles citing this article, calculated by Crossref and updated daily. Find more information about Crossref citation counts.The Altmetric Attention Score is a quantitative measure of the attention that a research article has received online. Clicking on the donut icon will load a page at altmetric.com with additional details about the score and the social media presence for the given article. Find more information on the Altmetric Attention Score and how the score is calculated. Share Add toView InAdd Full Text with ReferenceAdd Description ExportRISCitationCitation and abstractCitation and referencesMore Options Share onFacebookTwitterWechatLinked InRedditEmail Other access optionsGet e-Alertsclose Get e-Alerts

Abstract Alzheimer’s disease typically progresses in stages, which have been defined by the presence of disease-specific biomarkers: amyloid (A), tau (T) and neurodegeneration (N). This progression of biomarkers has been condensed into the ATN framework, in which each of the biomarkers can be either positive (+) or negative (−). Over the past decades, genome-wide association studies have implicated ∼90 different loci involved with the development of late-onset Alzheimer’s disease. Here, we investigate whether genetic risk for Alzheimer’s disease contributes equally to the progression in different disease stages or whether it exhibits a stage-dependent effect. Amyloid (A) and tau (T) status was defined using a combination of available PET and CSF biomarkers in the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative cohort. In 312 participants with biomarker-confirmed A−T− status, we used Cox proportional hazards models to estimate the contribution of APOE and polygenic risk scores (beyond APOE) to convert to A+T− status (65 conversions). Furthermore, we repeated the analysis in 290 participants with A+T− status and investigated the genetic contribution to conversion to A+T+ (45 conversions). Both survival analyses were adjusted for age, sex and years of education. For progression from A−T− to A+T−, APOE-e4 burden showed a significant effect [hazard ratio (HR) = 2.88; 95% confidence interval (CI): 1.70–4.89; P < 0.001], whereas polygenic risk did not (HR = 1.09; 95% CI: 0.84–1.42; P = 0.53). Conversely, for the transition from A+T− to A+T+, the contribution of APOE-e4 burden was reduced (HR = 1.62; 95% CI: 1.05–2.51; P = 0.031), whereas the polygenic risk showed an increased contribution (HR = 1.73; 95% CI: 1.27–2.36; P < 0.001). The marginal APOE effect was driven by e4 homozygotes (HR = 2.58; 95% CI: 1.05–6.35; P = 0.039) as opposed to e4 heterozygotes (HR = 1.74; 95% CI: 0.87–3.49; P = 0.12). The genetic risk for late-onset Alzheimer’s disease unfolds in a disease stage-dependent fashion. A better understanding of the interplay between disease stage and genetic risk can lead to a more mechanistic understanding of the transition between ATN stages and a better understanding of the molecular processes leading to Alzheimer’s disease, in addition to opening therapeutic windows for targeted interventions.

Abstract Objective To define tauopathy‐associated changes in the human gray and white matter proteome. Method We applied tandem mass tagged labeling and mass spectrometry, consensus, and ratio weighted gene correlation network analysis (WGCNA) to gray and white matter sampled from postmortem human dorsolateral prefrontal cortex. The sampled tissues included control as well as Alzheimer's disease, corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy, frontotemporal degeneration with tau pathology, and chronic traumatic encephalopathy. Results Only eight proteins were unique to gray matter while six were unique to white matter. Comparison of the gray and white matter proteome revealed an enrichment of microglial proteins in the white matter. Consensus WGCNA sorted over 6700 protein isoforms into 46 consensus modules across the gray and white matter proteomic networks. Consensus network modules demonstrated unique and shared disease‐associated microglial and endothelial protein changes. Ratio WGCNA sorted over 6500 protein ratios (white:gray) into 33 modules. Modules associated with mitochondrial proteins and processes demonstrated higher white:gray ratios in diseased tissues relative to control, driven by mitochondrial protein downregulation in gray and upregulation in white. Interpretation The dataset is a valuable resource for understanding proteomic changes in human tauopathy gray and white matter. The identification of unique and shared disease‐associated changes across gray and white matter emphasizes the utility of examining both tissue types. Future studies of microglial, endothelial, and mitochondrial changes in white matter may provide novel insights into tauopathy‐associated changes in human brain.

Background: Proteomic characterization of microglia has been limited by low yield and contamination by non-microglial proteins in magnetic-activated cell sorting (MACS) enrichment strategies. To determine whether a fluorescence-activated cell sorting (FACS)-based strategy overcomes these limitations, we compared microglial proteomes of MACS and FACS-isolated CD11b+ microglia in order to identify core sets of microglial proteins in adult mouse brain tissue. Results: Quantitative multiplexed proteomics by tandem mass tag mass spectrometry (TMT-MS) of MACS-enriched (N = 5) and FACS-isolated (N = 5) adult wild-type CD11b+ microglia identified 1,791 proteins, of which 953 were differentially abundant, indicating significant differences between both approaches. While the FACS-isolated microglia proteome was enriched with cytosolic, endoplasmic reticulum and ribosomal proteins involved in protein metabolism and immune system functions, the MACS-enriched microglia proteome was enriched with proteins related to mitochondrial function and synaptic transmission. As compared to MACS, the FACS microglial proteome showed strong enrichment for canonical microglial proteins while neuron, astrocyte, and oligodendrocyte proteins were depleted. We identified a core set of proteins highly abundant in microglia including Msn and Cotl1 which were validated in immuno-histochemical studies. By comparing FACS-isolated microglia proteomes with transcriptomes, we observed highly concordant as well as highly discordant proteins that were abundant at the protein level but low at the transcript level. Conclusions: We demonstrate that TMT-MS proteomics of FACS isolated adult mouse microglia is superior to column-based enrichment approaches, resulting in purer and more highly-enriched microglial proteomes. We also define core sets of highly-abundant adult microglial proteins that can guide future studies. Key words: microglia, proteomics, mass spectrometry, FACS, MACS