Summary

Background

 China has a high burden of hepatocellular carcinoma, and hepatitis B virus (HBV) infection is the main causative factor. Patients with hepatocellular carcinoma have a poor prognosis and a substantial unmet clinical need. The phase 2–3 ORIENT-32 study aimed to assess sintilimab (a PD-1 inhibitor) plus IBI305, a bevacizumab biosimilar, versus sorafenib as a first-line treatment for unresectable HBV-associated hepatocellular carcinoma. 

Methods

 This randomised, open-label, phase 2–3 study was done at 50 clinical sites in China. Patients aged 18 years or older with histologically or cytologically diagnosed or clinically confirmed unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma, no previous systemic treatment, and a baseline Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 were eligible for inclusion. In the phase 2 part of the study, patients received intravenous sintilimab (200 mg every 3 weeks) plus intravenous IBI305 (15 mg/kg every 3 weeks). In the phase 3 part, patients were randomly assigned (2:1) to receive either sintilimab plus IBI305 (sintilimab–bevacizumab biosimilar group) or sorafenib (400 mg orally twice daily; sorafenib group), until disease progression or unacceptable toxicity. Randomisation was done using permuted block randomisation, with a block size of six, via an interactive web response system, and stratified by macrovascular invasion or extrahepatic metastasis, baseline α-fetoprotein, and ECOG performance status. The primary endpoint of the phase 2 part of the study was safety, assessed in all patients who received at least one dose of study drug. The co-primary endpoints of the phase 3 part of the study were overall survival and independent radiological review committee (IRRC)-assessed progression-free survival according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 in the intention-to-treat population. The study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03794440. The study is closed to new participants and follow-up is ongoing for long-term outcomes. 

Findings

 Between Feb 11, 2019 and Jan 15, 2020, we enrolled 595 patients: 24 were enrolled directly into the phase 2 safety run-in and 571 were randomly assigned to sintilimab–bevacizumab biosimilar (n=380) or sorafenib (n=191). In the phase 2 part of the trial, 24 patients received at least one dose of the study drug, with an objective response rate of 25·0% (95% CI 9·8–46·7). Based on the preliminary safety and activity data of the phase 2 part, in which grade 3 or worse treatment-related adverse events occurred in seven (29%) of 24 patients, the randomised phase 3 part was started. At data cutoff (Aug 15, 2020), the median follow-up was 10·0 months (IQR 8·5–11·7) in the sintilimab–bevacizumab biosimilar group and 10·0 months (8·4–11·7) in the sorafenib group. Patients in the sintilimab–bevacizumab biosimilar group had a significantly longer IRRC-assessed median progression-free survival (4·6 months [95% CI 4·1–5·7]) than did patients in the sorafenib group (2·8 months [2·7–3·2]; stratified hazard ratio [HR] 0·56, 95% CI 0·46–0·70; p<0·0001). In the first interim analysis of overall survival, sintilimab–bevacizumab biosimilar showed a significantly longer overall survival than did sorafenib (median not reached [95% CI not reached–not reached] vs 10·4 months [8·5–not reached]; HR 0·57, 95% CI 0·43–0·75; p<0·0001). The most common grade 3–4 treatment-emergent adverse events were hypertension (55 [14%] of 380 patients in the sintilimab–bevacizumab biosimilar group vs 11 [6%] of 185 patients in the sorafenib group) and palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome (none vs 22 [12%]). 123 (32%) patients in the sintilimab–bevacizumab biosimilar group and 36 (19%) patients in the sorafenib group had serious adverse events. Treatment-related adverse events that led to death occurred in six (2%) patients in the sintilimab–bevacizumab biosimilar group (one patient with abnormal liver function, one patient with both hepatic failure and gastrointestinal haemorrhage, one patient with interstitial lung disease, one patient with both hepatic faliure and hyperkalemia, one patient with upper gastrointestinal haemorrhage, and one patient with intestinal volvulus) and two (1%) patients in the sorafenib group (one patient with gastrointestinal haemorrhage and one patient with death of unknown cause). 

Interpretation

 Sintilimab plus IBI305 showed a significant overall survival and progression-free survival benefit versus sorafenib in the first-line setting for Chinese patients with unresectable, HBV-associated hepatocellular carcinoma, with an acceptable safety profile. This combination regimen could provide a novel treatment option for such patients. 

Funding

 Innovent Biologics. 

Translation

 For the Chinese translation of the abstract see Supplementary Materials section.

IntroductionSintilimab, an anti–programmed death 1 antibody, plus pemetrexed and platinum had revealed promising efficacy for nonsquamous NSCLC in a phase 1b study. We conducted a randomized, double-blind, phase 3 study to compare the efficacy and safety of sintilimab with placebo, both in combination with such chemotherapy (ClinicalTrials.gov: NCT03607539).MethodsA total of 397 patients with previously untreated, locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC without sensitizing EGFR or anaplastic lymphoma kinase genomic aberration were randomized (2:1 ratio) to receive either sintilimab 200 mg or placebo plus pemetrexed and platinum once every 3 weeks for four cycles, followed by sintilimab or placebo plus pemetrexed therapy. Crossover or treatment beyond disease progression was allowed. The primary end point was progression-free survival (PFS) as judged by an independent radiographic review committee.ResultsAs of November 15, 2019, the median follow-up was 8.9 months. The median PFS was significantly longer in the sintilimab-combination group than that in the placebo-combination group (8.9 versus 5.0 mo; hazard ratio, 0.482, 95% confidence interval [CI]: 0.362–0.643; p < 0.00001). The confirmed objective response rate was 51.9% (95% CI: 45.7%–58.0%) in the sintilimab-combination group and 29.8% (95% CI: 22.1%–38.4%) in placebo-combination group. The incidence of grade 3 or higher adverse events was 61.7% in sintilimab-combination group and 58.8% in placebo-combination group.ConclusionsIn Chinese patients with previously untreated, locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC, the addition of sintilimab to chemotherapy with pemetrexed and platinum resulted in considerably longer PFS than with chemotherapy alone with manageable safety profiles.

Platinum-based chemotherapy is the standard first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). In this phase 3 study (ClinicalTrial.gov: NCT03829969), 514 patients with treatment-naïve advanced ESCC were randomized (1:1) to receive toripalimab or placebo in combination with paclitaxel plus cisplatin (TP) every 3 weeks for up to 6 cycles, followed by toripalimab or placebo maintenance. At the prespecified final analysis of progression-free survival (PFS), a significant improvement in PFS is observed for the toripalimab arm over the placebo arm (hazard ratio [HR] = 0.58; 95% CI, 0.46–0.74; p < 0.0001). The prespecified interim analysis of overall survival (OS) also reveals a significant OS improvement for patients treated with toripalimab plus TP over placebo plus TP (HR = 0.58; 95% CI, 0.43–0.78; p = 0.0004). The incidences of grade ≥3 treatment-emergent adverse events are similar between the two arms. Toripalimab plus TP significantly improves PFS and OS in patients with treatment-naïve, advanced ESCC, with a manageable safety profile.

Background Anti-programmed cell death 1 (PD-1) antibody combined with chemotherapy simultaneously is regarded as the standard treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) by current clinical guidelines. Different immune statuses induced by chemotherapy considerably affect the synergistic effects of the chemo-anti-PD-1 combination. Therefore, it is necessary to determine the optimal timing of combination treatment administration. Methods The dynamic immune status induced by chemotherapy was observed in paired peripheral blood samples of patients with NSCLC using flow cytometry and RNA sequencing. Ex vivo studies and metastatic lung carcinoma mouse models were used to evaluate immune activity and explore the optimal combination timing. A multicenter prospective clinical study of 170 patients with advanced NSCLC was performed to assess clinical responses, and systemic immunity was assessed using omics approaches. Results PD-1 expression on CD8 + T cells was downregulated on day 1 (D1) and D2, but recovered on D3 after chemotherapy administration, which is regulated by the calcium influx-P65 signaling pathway. Programmed cell death 1 ligand 1 expression in myeloid-derived suppressor cells was markedly reduced on D3. RNA sequencing analysis showed that T-cell function began to gradually recover on D3 rather than on D1. In addition, ex vivo and in vivo studies have shown that anti-PD-1 treatment on D3 after chemotherapy may enhance the antitumor response and considerably inhibit tumor growth. Finally, in clinical practice, a 3-day-delay sequential combination enhanced the objective response rate (ORR, 68%) and disease control rate (DCR, 98%) compared with the simultaneous combination (ORR=37%; DCR=81%), and prolonged progression-free survival to a greater extent than the simultaneous combination. The new T-cell receptor clones were effectively expanded, and CD8 + T-cell activity was similarly recovered. Conclusions A 3-day-delay sequential combination might increase antitumor responses and clinical benefits compared with the simultaneous combination.

Clear cell renal cell carcinoma represents the most common type of kidney cancer. Precision medicine approach to ccRCC requires an accurate stratification of patients that can predict prognosis and guide therapeutic decision. Transcription factors are implicated in the initiation and progression of human carcinogenesis. However, no comprehensive analysis of transcription factor activity has been proposed so far to realize patient stratification. Here we propose a novel approach to determine the subtypes of ccRCC patients based on global transcription factor activity landscape. Using the TCGA cohort dataset, we identified different subtypes that have distinct upregulated biomarkers and altered biological pathways. More important, this subtype information can be used to predict the overall survival of ccRCC patients. Our results suggest that transcription factor activity can be harnessed to perform patient stratification.

Plain Language SummaryWhat is this summary about?This summary describes interim (not final) results of a clinical study called TORCHLIGHT. The study looked at the effect of a medicine called toripalimab when added to standard chemotherapy in women with triple-negative breast cancer (TNBC) that has come back after being treated ('recurrent TNBC') or has spread to other parts of the body ("metastatic TNBC"). Chemotherapy has been a cornerstone of treatment for recurrent and metastatic TNBC, although it has limited efficacy (ability to produce a desired or intended result). Recent evidence suggests that adding a certain type of immunotherapy (a medicine that boosts the ability of the body's immune system to kill cancer cells) may improve survival among women with recurrent or metastatic TNBC. Researchers wanted to see whether toripalimab added to standard chemotherapy was safe and effective for increasing the amount of time women with newly diagnosed recurrent or metastatic TNBC could live without their cancer getting worse (a measurement called 'progression-free survival'). Researchers looked at the safety and efficacy of adding toripalimab among all women with recurrent or metastatic TNBC included in the TORCHLIGHT study, and separately, among a particular subgroup whose breast tumors had a specific protein on their surface called programmed death ligand 1 (PD-L1); these patients are referred to as having 'PD-L1-positive TNBC'.What are the key takeaways?Interim results from the TORCHLIGHT study showed that women with PD-L1-positive recurrent or metastatic TNBC treated with toripalimab plus standard chemotherapy had significantly longer progression-free survival than those who received standard chemotherapy alone. The treatment groups with and without toripalimab had similar rates of side effects (an effect of a medicine that is beyond its desired effect and can be harmful), which are tracked to assess safety.What were the main conclusions reported by the researchers?Researchers concluded that results of the TORCHLIGHT study showed that women with PD-L1-positive recurrent or metastatic TNBC treated with toripalimab and chemotherapy lived longer without their TNBC getting worse than women treated with chemotherapy alone, results which support the addition of toripalimab to chemotherapy in women with PD-L1-positive recurrent or metastatic TNBC.Who is this summary for?This summary is intended to provide information to women with recurrent or metastatic TNBC and their family members or caregivers. It may also be helpful for patient advocates and health care professionals.This is an abstract of the Plain Language Summary of Publication article.View the full Plain Language Summary PDF of this article to read the full-text AcknowledgementsThe authors would like to thank all patients participating in the TORCHLIGHT study, their families and all healthcare professionals involved in the trial.Author contributionsI certify that each co-author listed on page 1 participated sufficiently in the work to take responsibility for the content, and that all those who qualify are listed. Authorship credit should be based on (a) substantial contributions to the conception or design of the work; or the acquisition, analysis, or interpretation of data for the work; AND (b) drafting the work or revising it critically for important intellectual content; AND (c) final approval of the version to be published; AND (d) agreement to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved; AND (e) all listed authors agreed to the journal it will be submitted to AND (f) all authors were involved in reviewing and agreeing to all versions of the submission during revisions, final version etc. Conditions (a), (b), (c), (d), (e) and (f) must all be met.Disclosure statementX Luo, W Yu, R Deng and C Yang are employed by Shanghai Junshi Biosciences. P Keegan is employed by TopAlliance Biosciences. The authors have no other relevant affiliations or financial involvement with any organization or entity with a financial interest in or financial conflict with the subject matter or materials discussed in the manuscript apart from those disclosed.Professional writing support for this summary was provided by Joshua Rodman, PhD, of MEDiSTRAVA, an Inizio company, funded by Coherus Biosciences (Redwood City, CA, USA).Patient reviewers on this PLSP have received honorarium from Future Oncology for their review work but have no other relevant financial relationships to disclose.Ethical declarationThe trial protocol and amendments were approved by the institutional review board or ethics committee at each participating site. All patients provided written informed consent at enrollment. This trial was conducted in full conformance with the International Council for Harmonization E6 Guidelines for Good Clinical Practice and the principles of the Declaration of Helsinki.Additional informationFundingThe TORCHLIGHT study is sponsored by Shanghai Junshi Biosciences and supported by National Major Science & Technology Major Projects (2017ZX09302009) and Shanghai Science and Technology Committee Technology Grant (17431900700). The sponsor participated in the design and conduct of this study, the collection, analysis and interpretation of the data and the preparation of this manuscript.