Luis Pérez-Jurado, Stephen Chanock and colleagues detect clonal chromosomal abnormalities in peripheral blood or buccal samples from individuals in the general population. They show that the frequency of such events increases with age and is associated with elevated risk of developing subsequent hematological cancers. In an analysis of 31,717 cancer cases and 26,136 cancer-free controls from 13 genome-wide association studies, we observed large chromosomal abnormalities in a subset of clones in DNA obtained from blood or buccal samples. We observed mosaic abnormalities, either aneuploidy or copy-neutral loss of heterozygosity, of >2 Mb in size in autosomes of 517 individuals (0.89%), with abnormal cell proportions of between 7% and 95%. In cancer-free individuals, frequency increased with age, from 0.23% under 50 years to 1.91% between 75 and 79 years (P = 4.8 × 10−8). Mosaic abnormalities were more frequent in individuals with solid tumors (0.97% versus 0.74% in cancer-free individuals; odds ratio (OR) = 1.25; P = 0.016), with stronger association with cases who had DNA collected before diagnosis or treatment (OR = 1.45; P = 0.0005). Detectable mosaicism was also more common in individuals for whom DNA was collected at least 1 year before diagnosis with leukemia compared to cancer-free individuals (OR = 35.4; P = 3.8 × 10−11). These findings underscore the time-dependent nature of somatic events in the etiology of cancer and potentially other late-onset diseases.

Human papillomavirus (HPV) 16 displays substantial sequence variation; four HPV16 lineages (A, B, C, D) have been described, as well as multiple sub-lineages. To identify molecular events associated with HPV16 carcinogenesis we evaluated viral variation, the integration of HPV16, and somatic mutation in 96 cervical cancer samples from Guatemala. A total of 64% (60/94) of the samples had integrated HPV16 sequences, and integration was associated with an earlier age of diagnosis (P=0.0007) and pre-menopausal disease. HPV16 integration sites were broadly distributed in the genome but in one tumor, HPV16 integrated into the promoter of the interferon regulatory factor 4 (IRF4) gene, which plays an important role in the regulation of the interferon response to viral infection. The HPV16 D2 and D3 sub-lineages were found in 23% and 30% of the tumors, respectively and were significantly associated with adenocarcinoma. D2-positive tumors had a higher rate of integration (P=0.011), earlier age of diagnosis (P=0.012), and a lower rate of somatic mutation (P=0.03). Whereas D3-positive tumors are less likely to integrate, have later age-of-diagnosis, and a higher rate of somatic mutation. In conclusion, Guatemalan cervical tumors have a high frequency of the very high-risk HPV16 D2 and D3 sub-lineages and cervical cancer patients with these variants of HPV16 differ in histology, age-of-diagnosis, integration, and somatic mutation frequency. In summary, related lineages of HPV16 have different features of oncogenicity.

Severe aplastic anaemia (SAA) is a rare and life-threatening bone marrow failure disorder. We used data from the transplant outcomes in aplastic anaemia study to characterize mosaic chromosomal alterations (mCAs) in the peripheral blood of 738 patients with acquired SAA and evaluate their associations with telomere length (TL) and survival post-haematopoietic cell transplant (HCT). The median age at HCT was 20.4 years (range = 0.2-77.4). Patients with SAA had shorter TL than expected for their age (median TL percentile for age: 35.7th; range <1-99.99). mCAs were detected in 211 patients (28.6%), with chr6p copy-neutral loss of heterozygosity (6p-CNLOH) in 15.9% and chr7 loss in 3.0% of the patients; chrX loss was detected in 4.1% of female patients. Negative correlations between mCA cell fraction and measured TL (r = -0.14, p = 0.0002), and possibly genetically predicted TL (r = -0.07, p = 0.06) were noted. The post-HCT 3-year survival probability was low in patients with chr7 loss (39% vs. 72% in patients with chr6-CNLOH, 60% in patients with other mCAs and 70% in patients with no mCAs; p-log rank = 0.001). In multivariable analysis, short TL (p = 0.01), but not chr7 loss (p = 0.29), was associated with worse post-HCT survival. TL may guide clinical decisions in patients with SAA.

Deletion of the long q arm of chromosome 22 (22qDEL) is the most frequently identified recurrent somatic copy number alteration (SCNA) observed in papillary thyroid carcinoma (PTC). Since its role in PTC is not fully understood, we conducted a pooled analysis of genomic characteristics and clinical correlates in 1094 primary tumors from four published PTC genomic studies. The majority of PTC with 22qDEL exhibited arm-level loss of heterozygosity (86%); nearly all PTC with 22qDEL had losses in 22q12 and 13, which together constitute 70% of the q arm. Our analysis confirmed that 22qDEL occurs more frequently with RAS point mutations (50.4%), particularly HRAS (70.3%), compared with other PTC drivers (9.3%), supporting the conclusion that 22qDEL is unlikely to be a solitary driver of PTC but possibly an important co-factor in carcinogenesis, particularly in PTC with RAS driver mutations. Differential RNA expression analyses revealed downregulation of most genes located on chromosome 22 in those with 22qDEL compared to those without 22qDEL. Many differentially expressed genes are drawn from immune response and regulation pathways. These findings highlight the value of further investigations into the contributions of 22qDEL events to PTC, perhaps mediated through immune perturbations.